免疫チェックポイント阻害剤投与者におけるBNT162b2接種後のサイトカイン放出症候群

 免疫チェックポイント阻害剤治療中の方がPfizerワクチン接種後に、サイトカイン放出症候群をきたしたという驚愕の症例報告です。

irAEの既往がある点がポイントなのだろうと思います。

治験では癌患者の接種があまり検証されていないので見落としがちですが、機序的には全く違和感がないので、まもなく始まる一般接種では注意が必要ですね。

Cytokine release syndrome in a patient with colorectal cancer after vaccination with BNT162b2

Nat Med. 2021 May 26. doi: 10.1038/s41591-021-01387-6.

https://www.nature.com/articles/s41591-021-01387-6

• 58才男性　直腸癌
• COVID-19の既往はない
• 2019年2月　Anti-PD-1単独療法
• 2019年4月　運動失調 →irAE grade1-2の診断。PSL1mg/kgで治療
• 2019年6月　Anti-PD-1再開
• 2020年3月　副腎不全 →irAE grade1の診断。PSL3mg補充療法
• 2020年12月2日　Anti-PD-1最終投与

• 2020年12月27日　BNT162b2　初回接種
• 即時の有害事象はなく、接種部位のgrade1の炎症のみ
• 5日後　38度台発熱、筋痛、下痢。CRP 12.5、LDH 184、Plt 6.8万 →入院
• 尿培養・血液培養陰性、SARS-CoV-2 PCRの陰性、CTで感染症・血栓なし。広域抗菌薬投与したが無効
• 入院5日目　状態改善せず。39.8度、CRP 31.7、LDH 849、フェリチン6010であり、サイトカイン放出症候群（CRS）としてPSL1mg/kgで治療開始
• 入院9日目　症状は改善

• 2021年2月　Anti-PD-1再開
• ワクチンの2回目は接種しなかった

CRS急性期の免疫応答解析

• CRSの特徴であるTh1サイトカイン（MIG、IL-2R、IL-16、IFN-γ、IL-18）の亢進が、入院3日目から見られていた
• マクロファージの活性化（MCP-1、MIP、IL-8、IL-18、MIGの上昇）も見られた
• 抑制性サイトカインであるIL-10の上昇が、入院3〜8日目に認められたが、明らかに炎症亢進を抑えることができていない
• ほとんどのサイトカインはステロイド治療で大幅に減少したが、入院12日目にIL-2R、IL-2、IL-16、IL-18の上昇が持続したことから、T細胞活性化の持続が示唆された

ワクチン応答の解析

• S1反応性および中和抗体はワクチン接種の7日後から検出され、力価はステロイド投与中も上昇し続けた
• S特異的CD4 +およびCD8 + T細胞は、ワクチン接種後17日目、40日目には検出できず
• 注：COVID-19既往がない健常人でも、ワクチン1回のみ接種では同じようにT細胞応答は誘導されないようです（Lancet. 2021 Mar 27;397(10280):1178-1181.）
• エピトープ解析ではCOVID-19ワクチン接種者と類似し、スパイク蛋白シグナルは上昇し、非スパイク蛋白シグナルは検出されなかった

免疫チェックポイント阻害剤による炎症性関節炎

免疫チェックポイント阻害剤（ICI）による炎症性関節炎の前向き観察研究です。
腫瘍内科医、リウマチ医、いずれにとっても好ましい結果が得られていると思われ（それがバイアスの可能性がありますが）、とりあえず治療のプラクティスは変える必要がなさそうですね。


Immune checkpoint inhibitor-induced inflammatory arthritis persists after immunotherapy cessation.
Ann Rheum Dis. 2020 Mar;79(3):332-338.

デザイン

• 前向き観察研究

方法

• 対象はICI関連炎症性関節炎で、元々リウマチ性自己免疫疾患がある患者は除外
• 関節炎持続に関する因子をCOX比例ハザードモデルを用いて解析
• 関節炎治療の腫瘍反応性に対する影響をロジスティック回帰分析で解析

結果

• 60人の患者を登録し、ICI中止後の追跡期間中央値は9ヶ月だった
• 血清反応陰性関節炎が大半だった(RF 1.8%, CCP 5.5%, ANA 14.3%)
• 最終観察時点において53.3%の患者で活動性関節炎が持続していた
• 関節炎の持続は、複数のICIで治療していること、他のirAEの存在、腫瘍反応性が良好であることと関連していた
• 関節炎治療薬の選択（ステロイド、csDMARD、Biologics、NSAIDs）による腫瘍反応性の低下との関連は見いだせなかった

免疫チェックポイント阻害剤投与中の結核

免疫チェックポイント阻害剤（ICB）投与中の肺結核が話題になっています。
抗癌剤やirAEに対して免疫抑制剤を併用している例もありますが、ICBのみで発生することもあるようです。
知らないと鑑別に上げるのが難しいかもしれないので共有します。


J Immunother Cancer. 2019; 7: 239.

• PD-1 KOマウスは結核感染させるとT cell欠損マウスよりも早く死ぬ
• PD-1 KOマウスが結核を制御できない理由は、Th1の過剰応答とIFN-γの過剰産生に起因する
• 活動性結核ではPD-1/PD-L1の発現が健常対照と比較して著しく高く、マクロファージの食作用や細胞内殺傷活性は、in vitroでPD-1/PD-L1を遮断すると有意に増加した
• ICB投与中の肺結核の過去14例の報告では、ICB投与6ヶ月以内に発症した
• 14人中2人のみ、irAEの治療でステロイド、インフリキシマブを使用していた

雑感：
癌による免疫抑制→LTBI進行→ICB投与による免疫再構築症候群
というストーリーが考えられているようですが、結核菌自体がPD-1 axisを介して増殖している可能性があるようで大変興味深いです。

恐らく治療開始する前の段階で既にLTBIであることが予想されるため、今後はICB投与前にLTBIスクリーニングが求められるようになると予想されます。
今の所、国内のICBや固形癌ガイドライン、CDC、WHO、NCCNのガイドラインでも、LTBIスクリーニングの記載はないようです。