運動負荷心エコーは強皮症におけるPH進展を予測する

手間がかかりそうな検査ですが、症例を選べば役に立つかもしれません。

J Rheumatol. 2020 May 1;47(5):708-713.

Exercise Echocardiography Predicts Future Development of Pulmonary Hypertension in a High-risk Cohort of Patients With Systemic Sclerosis.

Design

• 前向き観察研究

対象

• 強皮症でPHではないがPHハイリスクの患者
• PHハイリスクの定義：労作時呼吸苦、DLCO<60%, FVC%<60%, FVC%/DLCO% >1.6, 安静時RVSP>30mmHgかつ<50mmHg
• 除外基準：冠動脈疾患、LVEF<50%、Grade2以上の拡張障害、トレッドミル施行不能者、安静時RVSP>50mmHg

方法

• 全例に運動負荷心エコー(EE)を行い、RVSP≥ +20mmHgを陽性とした
• 陽性者は全例右心カテーテルでの評価を行った
•  EEの評価は、トレッドミルでBruceプロトコルを実施し、予測最大心拍数の85％を達成後、1分以内にRVSPを測定した

 ※Bruceプロトコル https://med.toaeiyo.co.jp/contents/cardio-terms/test-exam-diagnosis/4-32.html

結果

• 85名が登録され、罹病期間は平均7.7±6.6年で、うち13名が中央値3.5年(IQR 1.5～5年)でPHを発症した
• PH発症はEE陽性群10/43(23%)、EE陰性群3/42(7%)で、有意にEE陽性群に多かった (p=0.04)
• EE陽性群のPHを発症しなかった残り33人のうち22人(67%)が、平均5年間の追跡期間で持続的陽性を示した

結論

• EE陽性はPHへの進展を予測し、EE陰性はPH低リスクを予測するかもしれない
• EE陽性の大部分はPHに進展しないものの、持続陽性を示す

感想

手動で計算してみるとEEの感度76.9%、特異度54.2%、PPV 30.3%、陽性尤度比1.68、となりますので、陽性の場合のPHリスクは1.7倍程度と見積もられ、凄くリスクが高いわけではないが警戒度は少し上がる、と解釈しました。

偽陽性が問題になるので実臨床での運用としては、右心カテをするか迷う場合の最後のひと押しの評価といったくらいの位置づけになるでしょうか。

早期強皮症に対するリオシグアトのRCT

早期強皮症に対するリオシグアトのRCT結果がARDに掲載されています。

レイノーや指尖部潰瘍にはある程度効きそうですが、残念ながら皮膚硬化には極めて微弱な効果に留まるようですね。

Ann Rheum Dis. 2020 May;79(5):618-625.
Riociguat in Patients With Early Diffuse Cutaneous Systemic Sclerosis (RISE-SSc): Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled Multicentre Trial.

• Design: Phase IIb, double-blind RCT
• P: 発症18ヶ月未満のmRSS 10-22のdiffuse SSc
• I: リオシグアト0.5 mg〜2.5 mg 1日3回経口投与
• C: Placebo 1:1割付
• O: 主要評価項目は0-52週の⊿mRSS

結果

• リオシグアトに群60名、プラセボ群に61名が登録された
• 0-52週の⊿mRSSの両群の差は–2.34 (95%CI –4.99～0.30; p=0.08)で有意差はなかった

• post-hoc解析で、ILD患者におけるFVC%の変化はリオシグアト群で-2.7%(N=12)、 プラセボ群で-7.6%(N=13)であった
• 新規の指尖部潰瘍はリオシグアト群とプラセボ群で各々、14週では4個vs.26個、52週では12個vs.72個であった
• 50%以上のRaynaud condition scoreの改善率はリオシグアト群で19/46 (41.3%)、 プラセボ群で13/50 (26.0%)だった
• SAEはリオシグアト群で9例(15.0%)、プラセボ群で15例(24.6%)で、両群に大きな差は認められなかった

SScに対するACE阻害薬の投与はSRC発症リスクである

個人的にACEiの使用頻度が低いとはいえ、相当驚きの論文です。
RASが著増するいわゆる狭義のSRCだけが含まれているわけではないでしょうし、薬剤そのもの作用とも思えず、因果関係があるようには思えません。恐らく何か交絡因子が複数関与していると思うのですが、よくわかりませんでした。
とはいえ大変重要な知見と思いますので、結果をまとめました。


Arthritis Res Ther. 2020 Mar 24;22(1):59.
ACE inhibitors in SSc patients display a risk factor for scleroderma renal crisis—a EUSTAR analysis

• Design: EUSTARの前向きコホート
• Patient: 最低1回の受診歴があり、SRCの既往がないSSc
• Method: SRC、(動脈性)高血圧、降圧薬、糖質コルチコイド(GC)に関して分析

結果

• 14524名のSScのうち7648人の患者を解析した
• 27450人年で102人の患者がSRCを発症し、発症率は3.72/1000人年(95%CI 3.06-4.51)だった
• SRC初発までの期間の中央値は1.7年(IQR 0.5-4.2)
• 単変量で有意なSRCリスクは男性(24 vs 14%, p<0.001)、発症初期(3.1 vs 5.2y, p<0.001)、Scl70抗体陽性(46 vs 33%, p=0.001)、びまん型皮膚病変(49 vs 29%, p<0.001)、高血圧(38 vs 20%, p<0.001)、腱摩擦音(17 vs 8%, p<0.001)
• SRC患者の5年死亡率は18.6%(95%CI: 13.0-26.3%)、non-SRC-SScの5年死亡率は9.5%(95%CI: 8.8-10.3%)
• ACEiはSRC発症者で有意に多く投与されており(35 vs 18%, p<0.001)、ステロイド、CCB、ARBで有意差は見られなかった
• このACEiの効果は、Propensity score matching及び確率重み付けを使用して調整したモデルでも同様だった
• 多変量COX回帰分析で6083人、78人のSRCを解析したところ、有意なリスク因子はびまん性皮膚病変(HR 1.79, 95%CI 1.06-3.02)、高血圧(HR 2.22, 95%CI 1.34-3.66)、ACEi(HR 2.07, 95%CI 1.28-3.36)であった
•  このACEiのリスクはPropensity score matchingやInverse probability weightingによる調整後も同様だった
• 2つの最重要リスク要因である高血圧とACEiに相互作用は認められなかった(HR of interaction term 0.83, 95%CI 0.32–2.13, p = 0.69)

結論

• ACEiはSRC治療の中心的存在だが、発症前の投与は SRC発症の独立した危険因子である
• ARBはSRC発症リスクの点で、SSc患者の高血圧治療における安全な選択肢かもしれない

SSc-ILDに対するニンテダニブ

少し古いですがSSc-ILDに対するニンテタニブ（オフェブ(R)）のRCTを読んでみました。
ハードエンドポイントの改善はなく、臨床効果も極めて僅かなので臨床インパクトは弱めですが、全く有効な薬剤がない強皮症の新規薬剤ということを考えると、大きな意味があります。
消化器症状と金銭面が許容できる早期患者では、基本薬として入れておいて良さそうな印象は持ちました。生存期間など今後の長期成績でまた変わるかもしれません。


N Engl J Med. 2019 Jun 27;380(26):2518-2528. (SENSCIS Trial)
デザイン: Double-blind RCT
P: レイノー以外の症状発症から7年以内の強皮症で、HRCTで肺の10%以上に線維化があり、かつ%FVC 40%以上で%DLco 30～89%の患者。PAHは除外された
I: ニンテダニブ150mg 1日2回経口投与
C: プラセボ対照（1:1ランダム化割付）
O: 52週後のFVC減少率。副次エンドポイントで52週後のmRSS、SGRQも評価
解析: ランダム係数回帰モデル

結果：
・576名がエントリー、約半数でMMFが併用されていた
・FVCはニンテタニブ群で-52.4ml、プラセボ群で-93.3ml (p=0.04)
・ΔmRSSはニンテタニブ群で-2.17、プラセボ群で-1.96で有意差なし
・ΔSGRQはニンテタニブ群で+0.81、プラセボ群で-0.88で有意差なし
・下痢がニンテダニブ群で75.7％、プラセボ群で31.6％に認められた

まとめ：
・ニンテタニブはSSc-ILDのFVC低下を有意に抑制する
・臨床症状を改善するほどの劇的な効果はなく、皮膚硬化も改善しない