リウマチ性疾患のCOVID-19マネージメント EULAR 2021 update

リウマチ性疾患のCOVID-19に対するEULAR推奨がUpdateされています。

概ね当たり前のことが記載されているので流し読み程度で良さそうですが、

• COVID-19に罹患してもステロイド・免疫抑制剤は「原則」同量で維持
• リツキシマブは次サイクルの延期を検討

の2点がポイントでしょうか。これも何となくみんなやっていることだと思うので、当然といえば当然かも知れません。

EULAR recommendations for the management and vaccination of people with rheumatic and musculoskeletal diseases in the context of SARS-CoV-2: the November 2021 update
Ann Rheum Dis. 2022 Feb 23
doi: 10.1136/annrheumdis-2021-222006.

包括的原則

1. 一般にRMD患者でSARS-CoV-2感染リスクや予後が悪いということはない
2. RMD患者のCOVID-19の診断と治療は、COVID-19の専門家に責任がある
3. リウマチ専門医は免疫調節療法・免疫抑制療法の維持や中止の判断に関与すべきである
4. リウマチ専門医は地元病院、地域、国のCOVID-19管理ガイドライン委員会に参加すべきである
5. COVID-19の治療において、免疫調整剤、免疫抑制剤の適応外使用は控えるべきである

推奨事項

1. ワクチン接種の前も後も、公衆衛生当局が規定するすべての感染予防・管理措置の遵守を強く勧めるべきである
2. SARS-CoV-2ワクチン接種を受けるよう勧めるべきである。
3. ワクチン接種者には治療変更せずに継続するよう助言すべきである。ワクチン未接種者には、特定の治療法が重症COVID-19のリスク上昇と関連していることを考慮し、治療を継続するよう助言する
4. 長期的にステロイド治療を受けているRMD患者がCOVID-19の疑いまたは確定診断を受けた場合、ステロイド治療は継続する
5. リツキシマブ治療を受けているRMD患者がSARS-CoV-2に感染した場合、次のサイクルのリツキシマブの延期を検討すべきである
6. COVID-19の症状悪化では、COVID-19専門家の更なる医療助言を求めるべきである
7. RMD患者のワクチン接種に関するEULAR勧告に従って、特に肺炎球菌とインフルエンザに重点を置いて、一般的なワクチン接種状況を更新するよう助言する
8. 免疫調節療法や免疫抑制療法を行っていないRMD患者は、SARS-CoV-2ワクチンの接種を可能であれば治療開始前に行うべきである
9. リツキシマブまたは他のB細胞枯渇療法を行っているRMD患者のSARS-CoV-2ワクチン接種は、免疫原性を最適化する方法でスケジュールする

配慮すべき点

1. 特定の免疫抑制剤・免疫調節剤を使用している人は、COVID-19ワクチン接種に対して十分な防御反応を示さない可能性が懸念される。SARS-CoV-2ワクチンの3回目接種の効果の有無を特定するためのデータは現在得られていない。一部の当局は特定のグループに3回目接種を推奨しており、EULARもこのアプローチを支持する
2. 重症COVID-19に対するワクチンによる防御は、時間経過で徐々に減少することが懸念される。一次接種から4～6か月後にどの程度の防御が期待できるかを知るための十分な時間が経過していない。一部の当局はブースター投与を推奨しており、EULARもこのアプローチを支持する

COVID-19に対する早期レムデシビルの重症化抑制効果（PINETREE試験）

PINTREE試験（レムデシビルOPAT）のRCTをまとめました。

前回モルヌピラビルRCTの記事でNNTを比較しましたが、こちらを読み込んでみたらイベント数が少なすぎて（集団が違いすぎて）、単純比較したのはまずかったかなと思ってしまいました。

それにしてもレムデシビルはRCTをやるたびに結果が変わる不思議な薬ですね。モルヌピラビルとレムデシビルは使い分けに困るので、ぜひRCTで勝負をつけていただきたいところです・・・

Early Remdesivir to Prevent Progression to Severe Covid-19 in Outpatients

N Engl J Med. December 22, 2021

DOI: 10.1056/NEJMoa2116846

• Design: Double-blind RCT
• P: 12才以上、発症7日以内で重症化危険因子1つ以上または60才以上の入院していないCOVID-19
• 危険因子：高血圧、心血管・脳血管疾患、DM、BMI≥30、免疫抑制者、CKD、慢性肝疾患、慢性肺疾患、現在の癌、鎌状赤血球症
• 除外基準：過去のCOVID-19入院歴・治療歴、ワクチン接種者、Bw<48kgかつCcr<30、授乳婦
• I: レムデシビル点滴静注 3日間（day1: 200mg, day2, 3: 100mg）
• C: プラセボ 1:1
• O: day29におけるCOVID-19による入院、またはあらゆる原因による死亡

結果：

• 各群に292名ずつ割り付けられ、レムデシビル群の13名、プラセボ群の9名が投与を受けなかった
• 平均年齢は50才で、危険因子は肥満55.2%、60歳以上30.2%、DM 61.6%が含まれた
• バリアントは記載ないですが、米国における2020年9月18日～2021年4月8日の試験のため、前半はアルファ株、後半はデルタ株が主流と思われます

• day29の入院または死亡のハザード比は0.13 (95%CI: 0.03-0.59) 
• グラフ目視上ARR 5%くらいなので、NNT=20
• 死亡は両群ともday29までには発生しなかった

• 両群の鼻咽頭ウイルス量に明らかな差は認められなかった

• 頻度の高い有害事象は、嘔気(10.8% vs 7.4%)、頭痛(5.7% vs 6.0%) などで、試験レジメンに関連する有害事象はレムデシビル群に多かった(12.2% vs 8.8%)

補足：

• プラセボ群の入院率や死亡率を見る限り、モルヌピラビルやソトロビマブのRCTよりもかなり低リスク者が集められています
• ウィルス量に差がないにも関わらず、臨床症状と入院率が下がるという点が不可解で、解釈に困ります
• 本文中のDiscussionでは、アカゲザルのレムデシビル治療でも上気道ウィルス量と臨床的有効性の乖離があり、下気道ウィルスの減少で説明できるのではないか、とありました
• COVID-19による入院、といういつもと少し違うエンドポイントが採用されていますが、全ての原因による入院or死亡も一応有意差はあります（HR 0.28, 95%CI: 0.10-0.75）

COVID-19に対するモルヌピラビルの効果（MOVe-OUT試験）

モルヌピラビル（ラゲブリオ）が製造販売承認されました。

発症早期の選択肢が、モノクローナル抗体、モルヌピラビル、レムデシビルOPAT、パクスロビド、など突然増えたので、今後はどのように使い分けるか考えなくてはなりませんね。

ひとまずモルヌピラビルのRCTをまとめました。

禁忌が少ないことやEffect sizeからは抗体療法が僅かに勝っているように感じましたが、

変異株の影響を受けにくいだろうことや（多分）コストの点ではモルヌピラビルが有利になりそうです。

Molnupiravir for Oral Treatment of Covid-19 in Nonhospitalized Patients

N Engl J Med. 2021 Dec 16.

doi: 10.1056/NEJMoa2116044.

• Design: Double-blind RCT
• P: 発症5日以内でリスク因子が1つ以上ある、軽症・中等症の入院していないCOVID-19
• リスク因子：60歳以上、活動性の癌、CKD、COPD、BMI≥30、重篤な心疾患、糖尿病
• 除外基準：透析、eGFR<30、妊婦、ワクチン2回以上接種者、好中球<500、Plt<10万
• I: モルヌピラビル800mg 1日2回　5日間
• C: プラセボ 1:1
• O: day29における入院or死亡（ITT集団）

結果：

• 716名がモルヌピラビル群、717名がプラセボ群に割り付けられた
• 年齢中央値は43才で、危険因子は肥満73.7%、60歳以上17.2%、DM 15.9%が含まれた
• ベースラインのSARS-CoV-2抗体は19.8%で陽性
• バリアントはデルタ株32.1%、ミュー株11.3%、ガンマ株5.9%、データなし44.7%

• day29の入院または死亡は、モルヌピラビル群7.3% (28/385)、プラセボ群14.1% (53/377)、絶対リスク差6.8% (95%CI -11.3 ～ -2.4; P=0.001) →NNT=14.7
• Time-to-Event解析も同様で、入院または死亡のハザード比は0.69 (95%CI: 0.48-1.01) →グラフ目視上ARR2.5%くらいなので、NNT=40

• 死亡はモルヌピラビル群1例（29日死亡率0.1%）、プラセボ群9例（29日死亡率1.3%）
• モルヌピラビル群はday3, 5, 10においてウイルス量の減少がプラセボより大きかった
• WHO Scaleの評価で、モルヌピラビル群はプラセボ群と比較してday5までに臨床転帰が改善し、day10とday15で最も大きな差が観察された（Supple S5）
• サブ解析では、女性、発症4日以降、SARS-CoV-2抗体陰性、肥満、白人でのメリットが有意だった（発症3日以内、SARS-CoV-2抗体陽性、DM、60才以上は有意差なし）
• 試験レジメンに関連する頻度の高い有害事象は、下痢(1.7% vs 2.1%)、吐気(1.4% vs 0.7%)、めまい(1.0% vs 0.7%)などで、両群で明らかな差はなかった

補足：

• レムデシビルOPATと異なり、重症化率、死亡率、症状の改善はウィルス量とリンクしており、信憑性が高い試験に見えます
• 妊婦やeGFR<30が対象外であり、この点は抗体療法（と一応禁忌ではないレムデシビル）が有利です
• レムデシビルより有害事象が少なそうに見えます
• Time-to-EventのNNTを単純比較すれば、ソトロビマブ(17)＞レムデシビルOPAT(20)＞モルヌピラビル(40)であり、抗体療法が最も良い成績
• どの薬剤も現時点ではオミクロン株の臨床データがないので、デルタ株データからの推定

参考文献

• ソトロビマブ：N Engl J Med 2021; 385:1941-1950.  DOI: 10.1056/NEJMoa2107934
• レムデシビルOPAT：N Engl J Med Dec 22, 2021 [Epub].  DOI: 10.1056/NEJMoa2116846

重症COVID-19に対するデキサメサゾン12mgの効果（COVID STEROID 2 Trial）

重症COVID-19に対するデキサメサゾン12mgのRCTがJAMAに出ていました。

各ガイドラインの記載が変わりそうな重要なStudyです。HFNCになったタイミングでトシリズマブを併用するのか、デキサ12mgに増量するのか、あるいはその両方なのか、というところが今後の課題になりそうです。

Effect of 12 mg vs 6 mg of Dexamethasone on the Number of Days Alive Without Life Support in Adults With COVID-19 and Severe Hypoxemia: The COVID STEROID 2 Randomized Trial

JAMA. 2021 Oct 21. doi: 10.1001/jama.2021.18295.

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2785529

• Design: Double-blind RCT
• P: 10L/min以上の酸素需要、もしくはNIV・機械換気下のCOVID-19
• 除外基準で重要なものは、5日以上のCOVID-19に対するステロイド投与（4日以内ならOK）
• I: デキサメサゾン12mg　10日間
• C: デキサメサゾン6mg　10日間
• O: 28日目における生命維持装置（呼吸器・循環補助・腎代替療法）なしでの生存日数

結果：

• 12mg群に491名、6mg群に480名が割付けられた
• NIV 25%、IMV 21%の患者が含まれ、レムデシビルが63%、IL-6阻害薬が11%、JAK阻害薬が1%に併用された
• ベースライン背景・重症度は2群間でほぼ同じだったが、6mg群にDMが多かった (27% vs 37%)
• Primary endpointは、12mgが22.0日 (IQR 6.0-28.0)、6mg群が20.5日 (IQR 4.0-28.0)、リスク差1.3日 (95%CI, 0-2.6, p=0.07) だった

• 28日目死亡率は、12mg群で133/491 (27.1%)、6mg群で155/480 (32.3%)で、HR 0.86 (99％CI 0.68-1.08)、
• 90日死亡率は、12mg群で157/490 (32.0%)、6mg群で180/478 (37.7%)で、HR 0.87 (99％CI 0.70-1.07)
• サブ解析ではIL-6阻害薬を併用していない患者、ステロイド開始して2日以内の患者での利益がより大きい傾向があった
• 重篤な有害事象は、12mg群で102人 (20.5%)、6mg群で123人(25.4%)であった
• Supple eTable10に内訳があり、血栓症、敗血症、AKIなどが少しずつ多いようです

感想：

有意差こそついていませんが、増量ステロイドの死亡率改善効果を示す重要なRCTと考えます。あまり目立った有害事象の増加もないようであり、少なくとも大きなデメリットがなさそうに見えます。

有意差がつかなかった主な原因は、介入の効果が想定より弱かったことによるサンプルサイズの不足だと思われます。

Primary endpointは12mg群で42.6%、6mg群で40.2%と、実際の相対リスク軽減は6%しかありませんでした。サンプルサイズは15%の相対リスク軽減を想定していましたので、Nが不足であった感は否めません。

相対リスク軽減が想定よりも低かった原因としては、ランダム化の前に4日間までのステロイド治療が認められていたことで、介入の効果が低下した可能性が考察されています。

ただ事前のステロイド使用を認めるということは、極めて実臨床に即している気がするので（6mgで効かずに重症化したら12mgに増量するというプラクティスになる）、個人的には妥当なデザインではないかと思います。

介入効果に見合ったNであったなら有意差が出たであろうデータに見えるので、今後はデキサメサゾン6mgでうまくいかなければ4日以内に12mgに増量するということが、ある程度エビデンスを持った選択肢になったのだろうと、個人的には考えました。

免疫チェックポイント阻害剤投与者におけるBNT162b2接種後のサイトカイン放出症候群

 免疫チェックポイント阻害剤治療中の方がPfizerワクチン接種後に、サイトカイン放出症候群をきたしたという驚愕の症例報告です。

irAEの既往がある点がポイントなのだろうと思います。

治験では癌患者の接種があまり検証されていないので見落としがちですが、機序的には全く違和感がないので、まもなく始まる一般接種では注意が必要ですね。

Cytokine release syndrome in a patient with colorectal cancer after vaccination with BNT162b2

Nat Med. 2021 May 26. doi: 10.1038/s41591-021-01387-6.

https://www.nature.com/articles/s41591-021-01387-6

• 58才男性　直腸癌
• COVID-19の既往はない
• 2019年2月　Anti-PD-1単独療法
• 2019年4月　運動失調 →irAE grade1-2の診断。PSL1mg/kgで治療
• 2019年6月　Anti-PD-1再開
• 2020年3月　副腎不全 →irAE grade1の診断。PSL3mg補充療法
• 2020年12月2日　Anti-PD-1最終投与

• 2020年12月27日　BNT162b2　初回接種
• 即時の有害事象はなく、接種部位のgrade1の炎症のみ
• 5日後　38度台発熱、筋痛、下痢。CRP 12.5、LDH 184、Plt 6.8万 →入院
• 尿培養・血液培養陰性、SARS-CoV-2 PCRの陰性、CTで感染症・血栓なし。広域抗菌薬投与したが無効
• 入院5日目　状態改善せず。39.8度、CRP 31.7、LDH 849、フェリチン6010であり、サイトカイン放出症候群（CRS）としてPSL1mg/kgで治療開始
• 入院9日目　症状は改善

• 2021年2月　Anti-PD-1再開
• ワクチンの2回目は接種しなかった

CRS急性期の免疫応答解析

• CRSの特徴であるTh1サイトカイン（MIG、IL-2R、IL-16、IFN-γ、IL-18）の亢進が、入院3日目から見られていた
• マクロファージの活性化（MCP-1、MIP、IL-8、IL-18、MIGの上昇）も見られた
• 抑制性サイトカインであるIL-10の上昇が、入院3〜8日目に認められたが、明らかに炎症亢進を抑えることができていない
• ほとんどのサイトカインはステロイド治療で大幅に減少したが、入院12日目にIL-2R、IL-2、IL-16、IL-18の上昇が持続したことから、T細胞活性化の持続が示唆された

ワクチン応答の解析

• S1反応性および中和抗体はワクチン接種の7日後から検出され、力価はステロイド投与中も上昇し続けた
• S特異的CD4 +およびCD8 + T細胞は、ワクチン接種後17日目、40日目には検出できず
• 注：COVID-19既往がない健常人でも、ワクチン1回のみ接種では同じようにT細胞応答は誘導されないようです（Lancet. 2021 Mar 27;397(10280):1178-1181.）
• エピトープ解析ではCOVID-19ワクチン接種者と類似し、スパイク蛋白シグナルは上昇し、非スパイク蛋白シグナルは検出されなかった

BNT162b2 mRNAワクチン（Pfizer COVID-19ワクチン）に対するMTX投与の影響

 in vitroですが、MTX投与者のCOVID-19ワクチンの抗体反応、およびCD8+ T細胞応答はやや減弱するというデータが、ARDに出ています。

これが実際の個人の免疫や集団免疫にどの程度影響するかというと、あまり問題にならないのではないか、というのが個人的な推測（感想）です。

Methotrexate hampers immunogenicity to BNT162b2 mRNA COVID-19 vaccine in immune-mediated inflammatory disease.

Ann Rheum Dis. 2021 May 25:annrheumdis-2021-220597.

• 免疫介在性炎症疾患(IMID)における、BNT162b2（Pfizerワクチン）の抗体価及びT細胞応答を、MTX投与者とそれ以外の治療に分けて調査
• 健常コントロール26例、non-MTX 26例、MTX 25例を検討
• 平均年齢は健常群49.2歳、non-MTX群49.1歳、MTX群63.2歳
• non-MTXの治療は、TNF阻害薬11例(42.3%)、他のサイトカイン・JAK阻害薬が9例(34.6%)、その他7例
• MTXの投与量は15.7±5 mg/w
• 十分な抗体反応(>5000U)が得られた割合は、健常人96.1%、non-MTX群92.3%、MTX群72.0%だった
• スパイク特異的B cell、cTfh(CD4+ICOS+CD38+)、活性化CD4+ T cell、HLADR+ CD8+ T cellの割合は全てのグループで有意に増加した
• 活性化CD8+ T cell（Ki67+ CD38、GZMB+）は、MTX投与群では誘導されなかった

補足：

MTX群の平均年齢は10才以上高く、COVID-19既往も半分以下ですので、これがかなり大きなバイアスになっている可能性があります。

Pfizerワクチンの治験データでも高齢者の抗体反応は若干低下していました。

N Engl J Med 2020; 383:2439-2450

この検討では抗体価5000Uをカットオフにしていますが、NEJMのFigureを見る限り、健常高齢者の5000以上の抗体反応率は90%を切っていそうであり、回復期血漿の抗体価が平均600くらいみたいなので、MTX群の抗体反応の低下が実際にはどのくらいsevereな問題なのかはよくわかりませんね。

あとインフルエンザワクチンのRCTと同じく、MTX投与量が多いことが影響している可能性があります。

Ann Rheum Dis. 2018 Jun;77(6):898-904.

• インフルエンザワクチン前のMTX2週間休薬は非休薬と比較して抗体反応率を有意に上げる
• サブ解析でMTX7.5mg以下の抗体反応率は有意差なし（用量依存性）
• ただし休薬群のRA flareは2倍になった

ACRはあまり根拠なく接種前のMTX1週間休薬を推奨していますが、JCR推奨は基本的に休薬せずに接種する、という記載になっています。

本検討ではMTX投与量も日本と比べるとかなり多いので、日本で多いMTX8mg/w前後の方への影響は軽微かもしれないとも思えます。

個人的には少なくとも全員一律にMTXを休薬する必要はなく、よほど落ち着いている人では検討すればいいのではないかと考えています。

COV-BARRIER試験：バリシチニブのCOVID-19に対する標準治療への上乗せ効果

先日プレスリリースされていた、COV-BARRIER試験のプレプリントを読みました。

対象はほぼ酸素投与者に限られています（挿管とECMOも除外されている）。二次エンドポイントではあるものの、死亡率が有意に改善している点が最も重要な点だと思います。

バリシチニブはデキサメサゾン併用での上乗せ効果が不明、という点で敬遠していた部分が大きいですが、これをもってデキサメサゾンと併用するエビデンスは十分得られた気がしています。

Baricitinib plus Standard of Care for Hospitalized Adults with COVID-19

medRxiv [pre-print] Posted May 03, 2021.

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.04.30.21255934v1

• Design: 国際共同 Double-blind RCT
• P: CRP、D-dimer、LDH、フェリチンの最低1つが上昇し、NIAID-OSが4-6のCOVID-19
• ※NIAID-OSはいつもの重症度カテゴリ
•  1=活動制限なし
•  2=活動制限があるが入院不要
•  3=酸素や医療ケアは不要だが入院が必要（感染管理のための入院）
•  4=酸素は不要だがCOVID-19に関連した活動制限による医療ケアが必要
•  5=酸素が必要
•  6=NIPPVや高流量の酸素が必要
•  7=機械的換気やECMOが必要
•  8=死亡
• I: バリシチニブ4mg/day 14日間＋標準治療
• C: プラセボ＋標準治療
• ※ 標準治療は副腎皮質ステロイドが79%に使用された（うち90%はデキサメサゾン）
• O: Day28の複合エンドポイント（高流量酸素、NIV、機械換気、死亡、いずれかへの移行）

結果：

• 764名がバリシチニブ群、761名がプラセボに割り付けられ、83.1%が28日の治療を完遂した（治療中断の62.6%が死亡によるもの）
• 平均年齢は57.6±14.1歳、83.3%が発症から7日以上経過していた
• 重症度の内訳は4が12.3%、5が63.4%、6が24.4%だった
• 標準治療として79.3%でステロイド、18.9%でレムデシビルが併用された
• Day28における複合エンドポイントは、バリシチニブ群27.8%、プラセボ群30.5%と有意差を認めなかった (OR 0.85, 95%CI 0.67-1.08, p=0.18)
• 28日の全死亡率は、バリシチニブ群が8.1%と、プラセボ群13.1%と比較して有意に少なかった (HR 0.57, 95%CI 0.41-0.78, p=0.002) →NNTは20
• 死亡率の低下はどの重症度サブグループでも有意に認められ、高流量酸素/NIVの患者群で最も顕著だった (17.5% vs 29.4%; HR 0.52, 95%CI 0.33-0.80; p=0.007) →NNTは9

• MACE、VTE、感染症を含む有害事象は両群で大きな差はなく、むしろプラセボ群に死亡に繋がる有害事象が多かった (4.1% vs. 1.6%)

解釈：

複合エンドポイントで有意差が出ないのに、死亡率では有意差が出るという解釈が難解なStudyです。

Table2の二次エンドポイントを1個ずつ見ていく限り、有意差がついていない部分に関しては惜しいところも多いですし、この死亡率の差が偶然なのかというと、少なくとも僕には本当に差がありそうに見えます。

複合エンドポイントで差が出ない理由として、サンプルサイズがあるかもしれません。デキサメサゾン＋レムデシビルをベースで使っているからなのか、複合エンドポイントへの効果はHR 0.8と小さめで、死亡率への効果のほうがHR 0.6と大きいです（＝上乗せ効果の恩恵は最重症例が最も大きいと解釈できる）。

そもそもサンプルサイズが適切なのか、Methodに書いていないのですが、結果からざっと逆算すると、複合エンドポイントのNは1200、死亡率のNは600くらい必要ですので、これは当然の結果なのかもしれません。

また、バリシチニブはRAへの使用でも数日で効果が出るような薬剤ではないので、Day28、ましてやDay14で差を出そうとすると、なかなか難しかったのではないかと個人的には思います。

ということで、即座というより少し緩徐なスピードでデキサメサゾンへの上乗せ効果があり、特に高流量酸素投与者（OS=5～6）における死亡率の改善という観点で、十分選択肢になるのではないかと感じます。

以下は完全に私見ですが、NNTがトシリズマブより小さいのでバリシチニブを優先して使い、バリシチニブで間に合わないような進行の早い（CRPも高いような）症例にはトシリズマブ、という使い分けがいい気がするのですが、どうでしょうか。

バリシチニブは28日後を見据えて悪くなりそうなOS=5～6の症例に「早めに」入れておく必要がある気がしています。

SARS-CoV-2感染妊婦と新生児転帰の関連性

SARS-CoV-2陽性妊婦が入院し、入院中に分娩になり、新生児がPCR陽性、という稀有な経験をしました。

と、思っていたら、ちょうどピッタリの論文がJAMAに掲載されましたので紹介します。

先にサマライズすると、

• SARS-CoV-2陽性妊婦は早産・新生児異常が有意に増えるが、垂直感染には起因していない
• 垂直感染は1%以下と稀で、肺炎の頻度も低いと思われる

Association of Maternal SARS-CoV-2 Infection in Pregnancy With Neonatal Outcomes. 

JAMA. 2021 Apr 29.  doi: 10.1001/jama.2021.5775.

https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2779586

• Design: スウェーデンの前向きコホート
• 対象：2020.3.11～2021.1.31にスウェーデンの全出生児の92％を登録。奇形のある新生児は除外
• 方法：SARS-CoV-2 陽性妊婦からの出生児を、傾向スコアを用いて最大4人の対照群とマッチさせて比較した

結果：

• 88159名の新生児を登録、うち2323名(1.6%)がSARS-CoV-2陽性の母親から出生した
• SARS-CoV-2陽性の母親の平均在胎期間は39.2 ± 2.2 週、対照群は39.6 ± 1.8 週
• 早産（37週未満）の割合は，SARS-CoV-2陽性妊婦で205/2323 (8.8%)，対照群で4719/85836 (5.5%)だった
• 母親のSARS-CoV-2検査陽性は、新生児の複数の病的異常と有意に関連していた
• 新生児の入院ケア (11.7% vs.8.4%, OR 1.47, 95%CI 1.26-1.70)
• 新生児呼吸促迫症候群 (1.2% vs. 0.5%, OR 2.40, 95%CI 1.50-3.84)
• 他のあらゆる新生児呼吸器疾患 (2.8% vs. 2.0%, OR 1.42, 95%CI 1.07-1.90)
• 高ビリルビン血症(3.6% vs. 2.5%, OR 1.47, 95%CI 1.13-1.90)
• 新生児死亡率 (0.30% vs. 0.12%, OR 2.55, 95%CI 0.99-6.57)
• 退院時の母乳育児率 (94.4% vs. 95.1%, OR 0.84, 95%CI 0.67-1.05)，NICU滞在期間 (中央値6日 vs. 6日, 95％CI -2-7日) は両群間で有意差はなかった
• SARS-CoV-2陽性妊婦からの出生児のうち21人(0.90%)がSARS-CoV-2陽性だったが、先天性に肺炎を発症していた児はいなかった

解釈：

陽性妊婦からの出生では新生児以上の発生頻度が高くなり、死亡リスクも上がるようですが、これは在胎期間の短縮など母体の異常に起因しており、新生児のCOVID-19の発症・重症化によるものではないと解釈できそうです。

垂直感染はあったとしても1%以下と稀で、PCR陽性の新生児もこのコホートでは全て軽症でした。

Nは大きいですがイベント数が少なめなので、解釈には慎重であるべきですが、更に大規模なコホートが後に出てきても、大きく解釈が変わる可能性は低そうです。

コホートの本質とは外れますが、陽性妊婦でもほとんどが母乳育児をしており、問題は起きていないようですね。

トシリズマブとステロイドの併用は、重症COVID-19の死亡率を改善する

話題のトシリズマブRECOVERY試験のPre-printです。トシリズマブは散々の紆余曲折となりましたが、何となくこれで結論が出たのだろうという気がします。

それにしても、イギリスの発信力は凄まじいものがありますね。

medRxiv. Pre-print Posted February 11, 2021.

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.02.11.21249258v1

• Design: Open-label RCT
• P: SpO2<92%、CRP≥7.5mg/dLを満たすCOVID-19
• I: トシリズマブ 
• BW>90kg: 800mg, 90≥BW>65: 600mg, 65≥BW>40: 400mg, 40kg≥BW: 8mg/kg
• ※改善が不十分な場合、12～24時間後に2回目の投与を行うことができる
• C: 標準治療　1:1割付
• O: 28日死亡率、ITT解析
• 標準治療群の28日死亡率が25%の場合に、有意水準1%、検出力90%で、TCZ群の死亡率減少効果が20%と想定したサンプルサイズは各群2000と試算された

結果：

• TCZ群に2022名、標準治療群に2094名が割り付けられた
• データ収集が終了したのはTCZ群1602名、標準治療群で1664名で、それらのうちTCZ群では17%にTCZが投与されず、標準治療群の2.6%にTCZが投与された
• 評価対象となった4116例の重症度は、機械換気562例（14％）、NIPPV 1686例（41％）、酸素投与1868例（45％）であった
• CRP中央値は14.3 [IQR 10.7-20.4] mg/dLで、3385人（82％）が組入時にステロイドを投与されていた
• 28日死亡率は、TCZ群29% (596/2022)と、通常治療群33% (694/2094)と比較して有意に低かった (RR 0.86, 95%CI: 0.77-0.96, p=0.007)
• 死亡率の改善効果はステロイド使用者でより顕著だった(RR 0.80, 95%CI: 0.70−0.90, Fig3)
• 機械換気を受けていない患者における、機械換気移行率＋死亡率はTCZ群で有意に低かった（33% vs. 38%, RR 0.85, 95%CI 0.78-0-93, p=0.0005）

考察：

対象は70才以下の患者が主に組み入れられており、86%が未挿管の酸素投与患者と、最も視聴率が高い集団です。これまでの主要な複数のRCTで示されなかった死亡率の改善が、NNT25という十分なEffect sizeで示されています。

なぜこれまでのRCTと結果が異なるのか、というのが最大の問題ですが、CRPが高い患者を組み入れたこと、デキサメサゾン使用率が80%を超えており、高炎症状態でのステロイドとの併用効果が主な要因として考察されています。

これ以上ないほどに頑強なデザインのRCTなので、Figure4のメタ解析も含めて考えるとTCZは有効であるという結論が有力と考えて良さそうです。しかしこれまでと全く真逆の結果が出ていることは、まだ何となく釈然としない部分もありますね。

サブ解析ではWhiteしか有意差がついておらず、Asianに全ての場面で適応できるか、個人的には慎重に考えたいですが、今後は挿管になりそうな場面では積極的に使っていってよさそうな気がします。

B.1.351変異株に対するmRNA-1273接種者血清の中和能

ワクチンの変異株への影響が検証されています。とてもインパクトがあるデータです。

BioRxiv. Preprint Posted January 25, 2021.

doi: 10.1101/2021.01.25.427948

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.01.25.427948v1

• mRNA-1273（モデルナワクチン）臨床試験参加者の血清のウィルス中和アッセイを検証
• D614Gに対するGMTは1/1852
• K417N-E484K-N501Y-D614Gに対するGMTは2.7倍低下した（1/686？）
• B.1.351変異株に対するGMTは1/290（6.4倍低下）であったが、すべての血清で完全に中和可能だった
• mRNA-1273ワクチン接種後のB.1.351変異株に対する中和は減少したものの、依然として有意だった

懸念通りワクチンの中和能は南アフリカ変異株（B.1.351系統）で明らかに低下しますが、臨床的効果や集団免疫に大きな影響を及ぼすかというと、そこまでではないのかもしれません。

またこちらも予想通り、英国株（B.1.1.7系統）のワクチン効果への影響は極めて軽微であり、E484KがGMTに大きく影響していそうに見えることから、ブラジル変異株（B.1.1.28.1系統）も南アフリカ変異株と同様であると予想できそうです。

なお既に南アフリカ変異株に最適化されたmRNA-1273.351が治験段階に入っており、mRNA-1273の3回目のブースターとして接種することがRCTで検証予定のようです。

BMJ. 2021 Jan 26;372:n232.

https://www.bmj.com/content/372/bmj.n232

想像を超えたスピードで開発が進んでいきますね。日本の科学競争力が悲しい・・・

外来における軽症COVID-19に対するコルヒチンの効果

コルヒチンのRCTがプレプリントで出ていました。想像以上に良い成績で驚きます。

medRxiv. Preprint Posted January 27, 2021.

doi: 10.1101/2021.01.26.21250494

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.01.26.21250494v1

• Design: Double blind RCT
• P: 40才以上で1つ以上の重症化リスク因子がある外来COVID-19 （PCRまたは臨床基準で診断）
• I: コルヒチン30日間（0.5 mg 1日2回3日間、その後1日1回）
• C: プラセボ30日間
• O: 30日後の死亡または入院
• 重症化リスク因子：70才以上、BMI>30、sBP>150、DM、呼吸器・心・冠動脈疾患既往、BT>38.4、呼吸困難感、2系統以上の血球減少、好中球上昇＋リンパ球減少
• 統計：ITT解析、ロジスティック回帰モデル、25%のリスク軽減を想定したサンプルサイズを各群N=3000と試算

結果

• 4488名が登録され、コルヒチン群に2235名、プラセボ群に2253名が割り付けられた
• 発症から登録までの期間は中央値で5日、治療期間の中央値は26日
• 30日後の死亡または入院はコルヒチン群4.7% (104/2235)、プラセボ群5.8% (131/2253) だった (OR 0.79, 95%CI: 0.61-1.03, p=0.08)
• 30日死亡率はコルヒチン群0.2% (5/2235)、プラセボ群0.4% (9/2253) だった (OR 0.56, 95%CI: 0.19-1.67, p=0.08)
• 事前に設定されたPCR確定4159例のサブ解析では、コルヒチン群4.6% (96/2075)、プラセボ群6.0% (126/2084)で有意な減少を認めた (OR 0.75, 95%CI: 0.57-0.99, p=0.04)
• AEとしてはコルヒチン群に下痢が多かったが (13.7% vs. 7.3%)、他はプラセボと概ね同様で、SAEについては両群で差はなかった(4.9% vs. 6.3%)

考察

頑強なデザインの二重盲検RCTで、サンプルサイズに見合った相対リスク軽減率が得られています。惜しくも主要エンドポイントでは有意差が出ていないのですが、PCR確定例では有意差がついています。

全患者におけるNNTは91、PCR確定例に絞った場合は71と、個人的には臨床的インパクトが十分に大きいEffect sizeだと感じます。

機序としては抗ウィルスではなく、抗炎症による重症化抑制なのでしょう。

有害事象も軽微ですし、外来で入院適応外の症例へお祈り程度に処方するのは、アビガンやシクレソニドよりはコルヒチンの方がよっぽどアリだと思います。デカドロンはRECOVERY試験の軽症例サブ解析で、死亡率が（有意差はないものの）上昇していたので、今後は入院はいらないけど重症化しそうで心配、という方の良い選択肢になりそうです。

英国変異株B.1.1.7へのワクチン効果

議論している間にどんどんデータが出てきますね。ひとまず良いニュースで安心しますが、問題の南アフリカ変異株はまだみたいです。

BioRxiv. Posted January 19, 2021.

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.01.18.426984v1

• 武漢株、及び英国変異株 B.1.1.7 由来スパイク蛋白を含むPseudo-SARS-CoV-2を、BNT162b2 （ファイザーワクチン）接種者の血清を用いて中和できるか検討した
• ワクチン免疫血清は両バリアントに対して同等の中和力価を有していた
• B.1.1.7 変異株がBNT162b2による免疫を逃避する可能性は非常に低いと考えられる

SARS-CoV-2 501Y.V2変異株は回復期血漿の中和を逃避する

話題になっている「南アフリカ変異株が回復期血漿の中和を逃避する」の元になったと思われるPreprint論文をBioRxivで発見しました。

BioRxiv. Posted January 19, 2021.

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.01.18.427166v1

• 回復期血漿のSARS-CoV-2 D614G系統（非変異株）と 501Y.V2変異株に対する力価を評価した
• D614G系統（非変異株）に対する力価は、高力価 (ID50 >400) が50%、低力価 (ID50が25～400)が50%
• 3つのRBD変異（K417N、E484K、N501Y）のみを含むキメラウイルス構築物に対する力価は、高力価23%、低力価50%、活性なし27%
• 501Y.V2変異株に対する力価は、高力価7%、低力価45%、活性なし48%

つまり中和抗体の活性にはN末端ドメイン（NTD）の変異が、より重要なようですが、RBDの変異のみでもかなりの影響があることが示唆されます。

イギリス変異株（B1.1.7系統）よりも南アフリカ変異株（B1.351系統）やブラジル変異株（B1.1.248系統）の方が、ワクチン逃避の観点からは危険な可能性が高いと推定できそうです。

B1.351（501Y.V2）は南アフリカだけではなく、イギリスでも結構検出されてるみたいです。

https://cov-lineages.org/global_report_B.1.351.html

SARS-CoV-2変異株B.1.1.7

変異株について現時点の情報をまとめました。

すっかり勘違いしていたのですが、先日話題にしたD614Gは2020年2月頃から出現し、4月頃には欧州や米国での主流となっていた株のようです（Cell. 2020 Aug 20;182(4):812-827.e19.）

今まさに話題になっている、いわゆる「変異株」はB.1.1.7であり、別名はVOC-202012/01、もしくは20B/501Y.V1です。

WHO: https://www.who.int/csr/don/21-december-2020-sars-cov2-variant-united-kingdom/en/

CDC: https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/more/science-and-research/scientific-brief-emerging-variants.html

B.1.1.7は2020年9月頃にイギリスで出現し、12月ころから急速に増加、12月28日時点で英国内の株の28%を占めるに至り、その後カナダや米国などでも確認されています（JAMA. January 06, 2021. doi:10.1001/jama.2020.27124）

B.1.1.7は、多数の突然変異によって定義される系統群を指しているようです。12月15日時点でB.1.1.7系統のゲノムは1623種同定されているとのこと。

ARTIC networkに詳しい解説記事がありました。

https://virological.org/t/preliminary-genomic-characterisation-of-an-emergent-sars-cov-2-lineage-in-the-uk-defined-by-a-novel-set-of-spike-mutations/563

B.1.1.7は17箇所の遺伝子変異を持ち(Table1)、特にスパイク蛋白に多くの変異を有している。変異のうち特に以下の3つは、以前から報告のある潜在的な生物学的影響から重要である。

• N501Y: RBDの6つの重要な接触部位の1つで、ACE2への結合親和性を増加させる
• del 69-70: 免疫応答回避に関連する可能性がある
• P681H: 生物学的に重要なFurin切断部位に隣接している

補足：

スパイク蛋白はFurinによりS1とS2に切断される。

その後S1が受容体であるACE2受容体に結合する。

S2はTMPRSS2で切断され、その結果膜融合が進行する。

（Cell. 2020 Apr 16; 181(2): 271–280.e8.）

なお、B.1.1.7と南アフリカの変異株B.1.351（別名：20C/501Y.V2）は別物のようです。

B.1.351はB.1.1.7と同じN501Yを持つので大変ミスリーディングですが、del 69-70がないなど、起源が全く別の系統樹のようです（たまたま両者ともN501Y変異を獲得したと考えられている）。12月ころから南アフリカやボツワナの主流株になっているようです。

B.1.1.7にしてもB.1.351にしても最近出現した株なので、D614Gとは違ってウィルス増殖、感染力、ワクチンへの影響など基礎的なデータも含めてまだなさそうです。B.1.1.7が何の影響もない変異株で、たまたまスーパースプレッダーが持っていた可能性や流行の時期とたまたま重なって優位になった、という可能性もあるのでしょうが、英国内はイングランド南東部でのみ急激に感染者数が爆発的に増加し、その大半がB.1.1.7であるということでした。

地理的な広がりや疫学的データは、変異株そのものによる変化を考慮すべきレベルにはなってきているようです。回復期血漿やレムデシビルの投与による影響を挙げている論文もありました。

最後に、現在の変異株発生状況を把握するには、SARS-CoV-2 lineagesが非常に便利です。

サイトトップ: https://cov-lineages.org/index.html

B.1.1.7: https://cov-lineages.org/global_report_B.1.1.7.html

B.1.351: https://cov-lineages.org/global_report_B.1.351.html

SARS-CoV2変異株D614G

SARS-CoV2変異株はテレビではめちゃくちゃ話題になっていますが、実際のところはあまりデータが出てきてないですね。とりあえずNEJMのまとめがわかりやすかったので共有します。

Emergence of a Highly Fit SARS-CoV-2 Variant.

December 31, 2020

N Engl J Med 2020; 383:2684-2686

• スパイク蛋白の受容体結合ドメイン(RBD)の変異株であるD614Gが、世界的に有病率が高い株になっている
• D614Gは野生株と立体構造が異なる可能性があり、ACE2への結合能力が向上する可能性が示唆されている
• 不死化培養細胞、ヒト初代気道上皮細胞、ハムスターの鼻腔内において、D614G変異株は野生型よりも効率的に複製された
• D614G変異株に感染したハムスターの重症度は野生株と同じだった
• D614G変異株は野生株感染ハムスター由来の血清により中和された
• 現在臨床試験で評価されているCOVID-19ワクチンは野生株のRBD配列に基づくが、これらの知見により変異株に対するワクチン有効性に対する不安は和らいだと考えられる

COVID-19に対するバリシチニブのRCT

待ちに待ったバリシチニブのRCT結果がNEJMに掲載されました。

RECOVERY試験ほどのインパクトはありませんが、酸素が始まったタイミング、あるいは5L以上になるような場合に良い適応なのではないかと思われます。選択肢が増えるのは良いことですが、デカドロンとの使い分けや併用すべきなのかなど、実際に使う場合には色々と課題が残ります。

Baricitinib plus Remdesivir for Hospitalized Adults with Covid-19

N Engl J Med. Dec 11, 2020. 

DOI: 10.1056/NEJMoa2031994

• Design: 国際共同多施設 double-blind RCT
• P: 入院が必要な成人COVID-19
• I: バリシチニブ(4mg/day, 14日間, eGFR<60は2mg/day)＋レムデシビル(10日間or退院まで)
• C: プラセボ＋レムデシビル　1:1割付
• 両群ともステロイドの併用はしていない
• O: 主要エンドポイントは回復（カテゴリー3以下）までの日数（層別Log-rank test）

※ 重症度カテゴリーはACTT-1と同じ（下記参考）

 1=活動制限なし

 2=活動制限があるが入院不要

 3=酸素や医療ケアは不要だが入院が必要（感染管理のための入院）

 4=酸素は不要だがCOVID-19に関連した活動制限による医療ケアが必要

 5=酸素が必要

 6=NIPPVや高流量の酸素が必要

 7=機械的換気やECMOが必要

 8=死亡

結果

• 1067人を登録、515人がバリシチニブ群、518人がプラセボ群に割り付けられた
• 発症から登録までの日数の中央値は8日だった
• バリシチニブ群、プラセボ群のベースライン重症度は、各々カテゴリ4が13.6%, 13.9%、カテゴリ5が55.9%, 53.3%、カテゴリ6が20.0%, 21.8%、カテゴリ7が10.5%, 11.0%
• バリシチニブ群の回復までの日数は中央値7日で、プラセボ群の8日と比較して有意に短かった (RR 1.16, 95%CI: 1.01-1.32; P<0.03)
• カテゴリ6 (N=216) における回復率比が1.51 (95%CI: 1.10-2.08) と最も大きく、改善までの日数を中央値で8日間短縮した
• カテゴリ5 (N=564) における回復率比は1.17 (95%CI: 0.98-1.39) だった
• カテゴリ7 (N=111) における回復率比は1.08 (95%CI: 0.59-1.97) だった
• バリシチニブ群の28日死亡率はプラセボ群と比較して低い傾向だった(5.1% vs 7.8%, HR 0.65, 95%CI: 0.39-1.09)
• 機械換気・ECMOへの移行はバリシチニブ群で有意に少なかった(10.0% vs 15.2%; リスク差 −5.2%; 95%CI: −9.5 ～ −0.9)
• 重篤な有害事象はバリシチニブ群で40.7%、プラセボ群で46.8%、内訳は貧血、AKI、腎機能障害、高血糖などだが、両群における発生率に大きな差はない

感想

気になる点はEffect sizeが期待よりもかなり小さいことですが、比較的重症化したカテゴリ6（高流量酸素）の状態で最も効果が大きいにも関わらずACTT-1よりも軽症者が多く登録されてしまった影響が大きいように見えます。

軽症者が多いことや、ベースでレムデシビルが入っているせいなのか、死亡率も軒並み低いので、死亡率の評価も惜しい感じにとどまっているようです。死亡率や挿管率の低減効果も含めて、重症度を上げた適切な組入基準での追試が必要でしょうね。

サンプルサイズも、軽症者が多いため最重要であるカテゴリ6で100 vs 100であり、他の虹エンドポイントもUnder estimateされている可能性が十分残されています。挿管率では有意差が出ているので、死亡率もNを増やすことで有意差が出るかもしれないと期待させてくれるポテンシャルを感じます。

色々問題点を残しているとはいえ、臨床的有効性はあまり疑いようがなさそうに見えますので、今後レムデシビル＋デカドロンで病勢が止まらなそうな症例には使っていきたいですね。

重症COVID-19におけるautoreactivity

medRxivのPre-printに驚くべき論文が掲載されています。目から鱗が落ちるような内容だったので、僕なりの考察と共に共有します。

Broadly-targeted autoreactivity is common in severe SARS-CoV-2 Infection

medRxiv. Preprint. 2020 Oct 23.

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.10.21.20216192v1.full.pdf

• 自己免疫の既往歴がない重症COVID-19の31人から後方視的に自己抗体を測定した
• 44％がANA80倍以上で、陽性者の81％が160倍以上の力価を示した
• 自己反応性の存在はCRP上昇と相関し、CRP高値群ではANA(35% vs. 56%)とRF(0% vs. 38%)、両方の産生が増加していた

考察

重症COVID-19の免疫学的環境が、様々な自己抗原に対するde novo autoreactivityをDriveする可能性が示唆されています。著者らはSARS-CoV2 ssRNAによるTLR7活性化を介したものではないかと考察しています。

• TLR-7依存性の濾胞外(EF)B cellは、T-betとCD11cを高発現し、マウスモデルのウイルスクリアランスに重要な役割を果たす。この経路は高度炎症、自己免疫モデルマウスで病原性である (J Clin Invest. 2017 Apr 3;127(4):1392-1404.)
• 同様の経路の、加齢性の自己反応性B cellの出現は、IRF5の調節不全を介している (Nat Immunol. 2018 Apr;19(4):407-419.)
• CXCR5とCD21を欠くDouble negative B cell (DN2-B cell)は、活動性SLEで疾患活動性と相関して増加し、TLR7依存的にIFN-γ–IL-21を介して誘導される (Immunity. 2018 Oct 16;49(4):725-739.e6.)
• 重症COVID-19ではSLEと同様のEF-B cell応答、すなわちDN2-B cellの増加を示し、これはクラススイッチ抗体産生細胞の増加、高力価SARS-CoV-2中和抗体、臨床転帰不良と強く相関した (Nat Immunol. 2020 Oct 7. doi: 10.1038/s41590-020-00814-z.)

胚中心を介さない抗体産生では免疫寛容が破綻し、高力価の抗体産生と同時に自己抗体の産生を許してしまうと理解できます。

この経路は通常TLR-7やIRF5によって制御されているはずですが、実際にTLR-7の機能喪失型変異はI型IFN反応の抑制を介してCOVID-19を重症化させるという報告があります(JAMA. 2020 Jul 24;324(7):1–11.)。COVID-19のGWASでリスクアリルとして抽出された3番染色体のCCR9もTLRを介した自己免疫反応に関連が深いようです(Nature. 2020 Sep 30. doi: 10.1038/s41586-020-2818-3.)

COVID-19の自己免疫反応の本態にかなり迫ってきた感がありますね。

そして何となくこれはSARS-CoV-2に特異的な現象ではなく、他のウィルス感染でも普遍的に起きていることなのだろうと感じています。自己免疫性疾患の季節性や、感染後の原因不明の間質性肺炎など、今になると思い当たることがたくさんあります。

COVID-19に対するトシリズマブのRCT

NEJMに載った話題のトシリズマブRCTの結果です。

Efficacy of Tocilizumab in Patients Hospitalized with Covid-19.

NEJM October 21, 2020

DOI: 10.1056/NEJMoa2028836

• Design: double-blind RCT
• P: 38度以上、肺浸潤影、酸素投与のうち2つ以上、かつCRP>5、Ferritin>500、D-dimer>1のうち1つ以上を満たすCOVID-19
• I: トシリズマブ8mg/kg (Max 800mg) 単回投与＋標準治療
• C: プラセボ(2:1)＋標準治療
• O: 挿管もしくは死亡までの時間
• ※標準治療はレムデシビルを一部含むが、デキサメサゾンを投与された患者はいなかった
• ※標準治療によるイベント発生を30%と想定し、トシリズマブによるリスク軽減が15%の仮定で、検出力80%におけるサンプル数は243と試算された

結果

• 243人の患者が登録され、161人がトシリズマブ群、81人がプラセボ群に割り付けられた
• プラセボと比較したトシリズマブ群の挿管・死亡までのHRは0.83 (95%CI 0.38-1.81)で有意差なし

• 年齢、性別、人種、糖尿病の状態、ベースラインIL-6で調整したHRは0.66 (95%CI 0.28-1.52)で有意差なし。調整前及び調整後HRの差異は、主に年齢の違いに起因していた
• プラセボ群ではGrade3以上の感染症が有意に多く、トシリズマブ群ではGrade3以上の好中球減少が多かった

感想

かなり頑強なデザインのRCTでサンプル数が十分であったにも関わらず、主要エンドポイントだけでなく代替エンドポイントもことごとく有意差がなく、トシリズマブの有効性はかなり否定的になってしまったと考えざるを得ません。サンプル計算の想定よりもイベント数がかなり少ないので検出力不足の可能性は残るものの、あまりに厳しい差なのでNを増やしても結果が変わるとは思い難いです。

JAMA姉妹誌のEditorialにトシリズマブRCTの素晴らしい比較が出ていました。観察研究では高い有効性の報告が多いが、RCTでは結果が出せていないと考察されています。いずれのRCTもハードエンドポイントでの有効性が示せていないか、もしくはEffect sizeがかなり小さくなっており、なかなか厳しい展開に感じます。

JAMA Intern Med. October 20, 2020. doi:10.1001/jamainternmed.2020.6557

重症COVID-19の濾胞外B cellのprofileがSLEと類似しており、Long haul COVID-19における自己免疫現象と、SLEを関連付けている報告が話題になっているようです。  

Nat Immunol (2020). doi.org/10.1038/s41590-020-00814-z

なんとなくJAK阻害薬の方が効きそうな気がしてきます。ルキソリチニブのRCTが近いうちに結果が出ると思いますので楽しみですね。

BCGワクチン投与による高齢者の感染症に対する影響

半年ほど前から主に後期研修医の先生を対象に、Journal clubを始めています。論文の読み方を教えながら、僕も論文をたくさん読むことができるというWin-Winな企画です。

今回の論文は後期研修医の高崎先生がサマライズしてくれた、CellのBCG論文です。

Activate: Randomized Clinical Trial of BCG Vaccination against Infection in the Elderly.

Cell. 2020 Sep 1

doi: 10.1016/j.cell.2020.08.051 [Epub ahead of print]

• Design: Phase III,  double-blind RCT
• P： 患者背景は、80歳の高齢者で7割に高血圧症があり、約3割に糖尿病、慢性心不全、AFがある。
• 除外項目
• 5年以内に固形悪性腫瘍やリンパ腫と診断された患者
• 直近の3ヶ月より前から10mgのPSLを毎日投与されている患者
• HIV-1感染や500/mm3以下の好中球減少や臓器・骨髄移植後、化学療法中、先天性免疫不全、リンパ球数が400/mm3以下、サイトカインを抑制する治療を受けているなどの免疫抑制患者
• IGRAが陽性の患者
• I： 退院前にBCGワクチンを投与(N=72)
• C: プラセボ群(N=78)
• O: Primary endpoint 退院後12ヶ月間での新規感染症の発症を評価した。

結果

• 新規感染までの期間はプラセボ群が11週であったのに対して、BCGワクチン投与群では16週であった。
• 新規感染の発症率はプラセボ群が33人と42.3%(95%信頼区間：31.9-53.4%)であったのに対して、BCG投与群では18人と25.0%(95%信頼区間：16.4-36.16%)であった(p値 0.039)。
• 最も予防効果があったのは、恐らくウイルス感染によると思われる呼吸器感染症であり、プラセボ群が14人と17.9%であったのに対して、BCG投与群では3人と4.2%であった(ハザード比 0.21, p値 0.013)。
• 呼吸器感染症全体ではプラセボ群が24人と30.1%であるのに対して、BCG投与群が6人と8.3%であった(p値 0.002)。
• 100人年での感染症全体ではプラセボ群で45人と57.7%であるのに対して、BCG投与群では24人と33.3%である(p値 0.003)。
• 有害事象に関しては差異は認められなかった。

解釈

• IGRA陰性の高齢者にBCGワクチンを投与することでウイルス性呼吸器感染症の発症を低下させることができる可能性がある。
• BCGワクチンが定期接種となっている地域でCOVID-19感染症の蔓延が抑えられていることと関係があるかはこの研究だけでは分からず、COVID-19感染症蔓延地域で同様の研究を行い、COVID-19感染症の発症率が低下するかどうかを調べる必要がある。

感想＆補足コメント

このRCTには少なくとも2つ大きな問題点があります。

1つはイベント数に比してサンプルサイズが小さすぎること、もう1つは解析対象の時点で2割以上の脱落が生じていることです。99人のプラセボ群は78人、103人のBCG群は72人しか解析対象になっていません。

もともとサンプルサイズが小さいにも関わらず、脱落がイベント数と同じくらい起きているので、Main figureの信頼性に致命的な疑いが生じていると言わざるを得ません。

この試験での適切なサンプルサイズを試しに計算してみると、各群N=300くらい必要のようです（1:1割付、プラセボ群のイベント30%、BCG群のイベント20%、検出力80%、有意水準5%）。

ということで内的妥当性に致命的な欠陥があるように見える試験なので、当然ながら外的妥当性は吟味するまでもありません。言い換えれば現時点で高齢者にBCGを打つようなことは、たとえ患者の強い希望でもしないでしょう

では、なぜこの論文が基礎系のトップジャーナルであるCellに載ったのか、それは後半のBCG接種者の単球系プロファイルに価値がある、と理解できます。

BCGを接種すると3ヶ月後の単球系は、エピゲノム修飾を受けてIL-6、TNFα、IFN signatureが活性化し、ウィルス免疫や自然免疫の誘導が起きている、という事実そのものに大きな意味があるのでしょう。

考えてみればワクチンのように単一の病原体ではなく、広範囲のウィルス性呼吸器感染症をターゲットとした一次予防アプローチというのは予防医学の全く新しい概念であり、ワクチンや抗菌薬に次ぐ医学史上の大発見の可能性がありそうです。

今後BCGに限らず別の抗原や薬剤での検証で、同様もしくはこれ以上に効果が得られる方法を探索していくための第一歩となる論文、その将来性と発展性が、この論文がCellに掲載された理由なのだろうと思います。

リウマチ性疾患におけるCOVID-19罹患率

 コロナ第二波に追われてしばらく論文のまとめをサボっていましたが、少し余裕が出てきたので再開します。

リウマチ性疾患におけるCOVID-19リスクが、少し高いかもしれないという報告です。

年齢に大分引っ張られていそうなデータですが、Bio/JAKのリスク上昇はそれだけでは説明がつかない気がします。

Prevalence of hospital PCR-confirmed COVID-19 cases in patients with chronic inflammatory and autoimmune rheumatic diseases

Ann Rheum Dis. 2020 Sep;79(9):1170-1173.

• デザイン：後ろ向き観察研究
• スペインの7施設のデータベースからPCR診断されたCOVID-19を登録
• 参加施設における患者数290万人中のCOVID-19罹患率は0.58%で、リウマチ疾患26131人の罹患率は0.76% (OR 1.3, 95%CI 1.15-1.52)と有意に高かった
• PCR陰性の年齢情報欠損のため年齢調整率は算出できなかったが、COVID-19基準集団の代表サンプル(n=3800)はリウマチ疾患症例と比較して年齢が低かった (中央値55 vs 65歳, p<0.0001）
• 年齢補正できていないデータながら、SLEは有意なリスクではなく(OR 1.07, 95%CI 0.63-1.80)、SpA(OR 1.54, 95%CI 1.11-2.13)、Bio/tsDMARD使用者(OR 1.60, 95%CI 1.23-2.10)は有意なリスクだった