ANCAでみるEGPA神経障害の特徴

グローブ＆ストッキング分布の痺れを訴えたEGPA疑いの症例を経験しました。

EGPAの末梢神経障害は原則Mononeuritis multiplexであり、Polyneuropathyはないと理解していたのですが、MPO-ANCA陽性例では3.7％、陰性例では12.7%にPolyneuropathyを認めたという、名古屋大学神経内科の論文を発見しました（この論文の主要な論点はそこではないのですが）。

Neurology. 2020 Apr 21;94(16):e1726-e1737.

Differential Clinicopathologic Features of EGPA-associated Neuropathy With and Without ANCA.

Design

• 後ろ向き観察研究

対象

• 腓腹神経生検とANCA測定を行われた神経障害を伴うEGPA

方法

• MPO-ANCA陽性群と陰性群における臨床像、病理像を比較

結果

• 上肢の神経症状はMPO-ANCA陽性群で有意に多かった (44.4% vs 14.6%, p<0.01)
• CRPはMPO-ANCA陽性群で有意に高かった (6.5±5.6 vs. 4.1±4.6, p=0.018)
• CMAPはMPO-ANCA陽性群で有意に低下していたが (4.4±2.9mV vs. 6.4±4.0mV, p=0.031)、これは正中神経の軸索障害によるもので、他の神経については両群同様だった
• MPO-ANCA陽性群では神経上皮の血管炎が有意に多かったが (p<0.0001)、陰性群では血管内腔の好酸球数(p<0.01)と、これにより閉塞された血管(p<0.05)が有意に高頻度だった

結論

MPO-ANCA陽性EGPAは血管炎による虚血・炎症、MPO-ANCA陰性EGPAは好酸球による組織障害・血管閉塞が特徴と考えられます。

感想

いずれのサブタイプも好酸球を抑制するアプローチが有効だろうことには疑問の余地がないですが、血管炎に至っていないサブタイプであるANCA陰性EGPAでは、病理像からみても純粋に好酸球をdepleteするだけで良くなるのではないか、という気がしてきます。

すなわちメポリズマブ（±数日のステロイド）だけで寛解導入が可能で、Additionalな抗炎症・免疫抑制（ステロイド・IVCY・リツキシマブ）が省略できるのではないかと妄想しました。

AAVに対するRTXメンテナンス BSR: Expert consensus guidelines

BSRからAAVに対するRTXメンテナンスのガイドラインが出ました。Expert consensusということですが、割と強固なエビデンスに基づいた記載もあって勉強になりました。


Rheumatology (Oxford). 2020 Apr 1;59(4):e24-e32.
Rituximab for maintenance of remission in ANCA-associated vasculitis: expert consensus guidelines

1. 維持療法としてRTXをいつ使用すべきか

1.1 新規及び再発GPA/MPA

• RTXで寛解導入したGPA/MPAで、RTXによる維持療法を推奨する (Level 2b, grade B, vote100%)
• CYで寛解導入したGPA/MPAで、RTXによる維持療法を推奨する (Level 1b, grade A, vote100%)

1.2 EGPA

• 維持療法のRTXのエビデンスは不足しているが、GPA/MPAと同様のアプローチを勧める (Level 4, grade C, vote83%)
• EGPAにおけるRTXの治療反応はGPA/MPAとは異なり、ステロイドの離脱は困難かもしれない

2. AAVにどのRTXメンテナンスレジメンを使用するか

2.1 用量と投与間隔

• 固定間隔投与で、500mg or 1000mg /body /6 months 2年間使用 (Level 1b, grade B, vote100%)
• RTX終了後も再発リスクは継続するためモニタリングは継続する必要がある。

2.2 RTXメンテナンスで再発する場合

• 再発時の治療変更は疾患活動性と臓器病変により決定する (Level 4, grade C, vote100%)
• 再発時は以下を検討せよ
• 症状はActivity由来かDamage由来か
• 代替診断、併存症の有無
• Disease driver（感染、コカイン使用の有無）
• 不完全なB細胞除去
• 可能な治療選択肢
• 寛解導入の反復（薬剤を変更しても良い）
• RTX投与間隔の短縮
• 併用療法（AZA、MMF、MTX等）
• 臨床研究エントリーを考慮

2.3 RTXメンテナンスの延長

• 2年の維持療法後も再発リスクの高い患者では維持療法の延長も検討する (Level 5, grade D, vote94.4%)
• 初回維持療法での再発、ANCAの持続的上昇、再発により臓器・生命の危機が予測される場合が該当する。

2.4 RTXメンテナンスにおけるバイオマーカーの役割

• AAVにおけるRTX維持療法のガイドとなるバイオマーカー(ANCA、B細胞リターン等)の役割はさらなる研究が必要 (Level 2a, grade B, vote100%)

3. 併用療法

3.1 免疫抑制剤、DMARD

• 維持療法で免疫抑制剤(AZA, MTX, MMF等)を既に使用している患者にRTXを開始する場合、これらの中止を提案する (Level 4, grade C, vote83.3%)

3.2 ステロイド

• ステロイドの漸減は、RTX開始後6～12ヶ月での中止を目指すべきである (Level 5, grade D, vote94.4%)

4. 予防

4.1 PCP

• RTXメンテナンスを行う全ての患者でPCP予防を提案する (Level 4, grade C, vote88.9%)

4.2 ワクチン

• インフルエンザと肺炎球菌ワクチンは全ての患者に推奨する。生ワクチンは避けるべきである
• ワクチンはRTX 1ヶ月前の接種が理想だが、タイミング設定が接種を妨げるべきではない (Level 5, grade D, vote100%)

5. 有害事象

5.1 低ガンマグロブリン血症

• (i) RTXメンテナンスにおいて
• a. 免疫グロブリンはすべての患者でモニタリングすべきである (Level 2a, grade B, vote100%)
• b. 非定型感染や感染を繰り返す場合、IgG<300mg/dL (小児では年齢補正する)の場合は精査を推奨する (Level 5, grade C, vote100%)
• (ii) 低ガンマグロブリン血症でRTXが臨床的に有効な患者では、免疫グロブリン補充の併用を考慮する (Level 5, grade C, vote100%)

5.2 遅発性好中球減少症

• 臨床医と患者は、RTXによる遅発性好中球減少症の可能性に注意する
• 合併症のない遅発性好中球減少症の既往でRTX使用を断念する必要はない (Level 4, grade C, vote88.9%)

補足

推奨内容は主にMAINRITSAN試験で得られたエビデンスに基づいています。

• MAINRITSAN試験でRTXによる維持療法はAZAと比較して有意に優れていることが示された。
• 28ヶ月後の主要再発率 5% vs 29% (HR 6.61, 95%CI:1.56-27.96, p=0.002)
• RTXによる維持療法の効果はNNT 4
• この優位性は60ヶ月後のフォローアップでも持続した

ANCA関連血管炎に対するC5a受容体阻害薬アバコパンの効果

アバコパンのPSL freeを検討したPilot studyを今更ながら読んでみたので、ご存じの方が多いかもしれませんが備忘録的に共有します。
この結果を受けてPhase3 (N=300)が始まったようで、Study自体は2018年に既に終了しており、まもなく結果も発表されるようです（JMIR Res Protoc. 2020 Feb 3. doi: 10.2196/16664. [Epub ahead of print] ）。
2020年第1四半期までに結果がリリースされるのではないか、と書いてあります。


J Am Soc Nephrol. 2017 Sep;28(9):2756-2767.
Randomized Trial of C5a Receptor Inhibitor Avacopan in ANCA-Associated Vasculitis.

• Design: Double blind RCT
• P: ANCA陽性MPA/GPA（RPGN、低酸素のある肺胞出血、急性多発単神経炎、CNS病変は除外）
• I: アバコパン(30mg 1日2回)＋PSL20mg/day、またはアバコパン(30mg 1日2回) 単独
• C: プラセボ＋PSL60mg/day（1:1:1の3群比較）
• O: 12週時のBVAS 50%減少かつ新規病変なしの達成率
• 補足：すべての患者にCYまたはRTXが併用された

結果

• 67名が登録され、高用量群23名、減量群22名、PSL free群22名に割り付けられた
• 主要エンドポイントは、高用量群14/20 (70.0%)で達成された
• 減量群では19/22 (86.4%)で達成され、対照との差は16.4%だった（90%CI −4.3% - +37.1%; 非劣性の場合P=0.002）
• PSL free群では17/21 (81.0%)で達成され、対照との差は11.0%だった（90%CI -11.0% - +32.9%; 非劣性の場合P=0.01）
• 有害事象の発生率は、 高用量群21/23 (91%)、減量群19/22人 (86%)、 PSL free群21/22 (96%)

補足

• 重症例が除外されており、腎炎の患者がほとんどです
• Table3がAEですが、アバコパン投与群には血管炎（元病増悪？）、白血球減少、高血圧が多く見えます

重症ANCA関連血管炎に対する血漿交換の意義（PEXIVAS trial）

全身性血管炎の寛解導入戦略における極めて重要なRCTの結果が論文化されました。
金字塔的studyになると思われますので、真面目に隅々まで読んでみました。


N Engl J Med. 2020 Feb 13;382(7):622-631.
Plasma Exchange and Glucocorticoids in Severe ANCA-Associated Vasculitis.

• デザイン：Open-label RCT
• 対象：ANCA陽性のGPA/MPAで、肺胞出血またはeGFR<50の腎病変を伴う患者
• 介入：血漿交換あり・なし、ステロイド標準用量群・低用量群、2x2の4群を比較
• 主要エンドポイント：1年時点の全死亡及び腎死
• 二次エンドポイント：全死亡、腎死、持続的寛解、SAE、重篤な感染

統計解析

• 164イベントにおける血漿交換のHR 0.64を想定し、両側α=0.05、検出力80%を設定
• ステロイド用量による解析は、非劣性マージン11%、片側α=0.05、検出力80%を設定
• 血漿交換はITT解析、ステロイド用量はPer-protocol解析された

治療プロトコル

• ランダム化の前にIVCY、POCY、RTXの選択を主治医の裁量で行った
• 全例mPSL pulse 1g 1～3日で治療開始
• ステロイド標準容量群は、いわゆるBSRの減量プロトコルやRAVE試験と同じ
• 減量群は2週目以降の投与量が標準用量群の半分（15週で5mgまで減量される）
• 血漿交換は60ml/kg（実体重）のアルブミン置換で、隔日にて14日間施行
• 出血リスクが高い場合は血漿交換終了後にFFP投与を行った

結果

• 16か国、95センターで704人を登録、フォローアップ期間中央値は2.9年
• 血漿交換352人、血漿交換なし352人、ステロイド減量群353人、標準用量群351人に割り付けられた
• 死亡または腎死は、血漿交換群100/352 (28.4%)、対照群109/352 (31.0%)で有意差なし（HR 0.86; 95%CI 0.65-1.13, P=0.27)
• 死亡または腎死は、減量群92/330 (27.9%)、標準用量群83/325 (25.5%)で非劣性を証明（絶対リスク差 -2.3%; 95%CI -4.5〜9.1）
• 重篤な感染は1年間で、減量群96人(27.2%)142回、標準用量群116人(33.0%)180回と、減量群に有意に少なかった（IRR 0.69; 95%CI 0.52-0.93）

感想

残念な結果ですが、血漿交換のKaplan-Meier曲線を見ると少し差があるようにも見えます。

アルブミン置換なので肺胞出血の出血傾向に悪影響を与えたかもしれないことや、ただでさえ厳しいエンドポイント設定の中で、血漿交換のHRを0.64とかなり厳しめ目標を想定したデザインにより十分な検出力を担保できず、有意差が出なかったのではという懸念が残るように思います。

また二次エンドポイントも含めて寛解導入のスピードは検討されていません。もし早く寛解導入する効果があればCr doubling timeが延長することも期待できるので、Cr 2倍などを加えたソフトエンドポイントを検証しても良かったのでは、と思いました。

そもそも血漿交換に腎死・全死亡を4割も改善する効果があるとは思えないので、もう少し現実的な研究デザインでも良かったような印象を受けます。血漿交換は費用対効果や人的コストがイマイチなので、できれば省略したいという意図なのかもしれませんが。

個人的には「血漿交換は重症例全てに使用する断定的な根拠はなくなったが、少しでもadditive effectが欲しい勝負どころの症例では引き続き使用を検討してもよいのではないか」と解釈しました。

ステロイドはこれまで減量群と標準群の中間くらいのスピードで減量していたのですが、もっと早く減らすこともできるのでしょうね。