COVID-19に対するデキサメサゾンのOpen-label RCT

プレスリリースされていた英国のRECOVERY試験のPre-print論文が、medRxivにありました。

medRxiv. Posted June 22, 2020. [pre-print]

Effect of Dexamethasone in Hospitalized Patients with COVID-19: Preliminary Report.

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.06.22.20137273v1

• Design: Open-label RCT
• P: COVID-19で入院した患者
• I: デキサメサゾン6mg/day　最大10日間（退院まで）
• C: プラセボ 1:2割付（プラセボが2）
• O: 28日全死亡率

統計

• COX比例ハザードモデル
• ITT解析
• 検出力90%、有意水準は両側1%で、28日死亡率20%に対して4%の絶対リスク軽減（相対20%減少）を想定して、実薬群2000人のエントリーで試験を終了

結果

• 11320名がエントリーし、デキサメタゾン群に2104人、プラセボ群に4321人が割り付けられた
• 平均年齢は66.9歳で、56%に1つ以上の基礎疾患があり（DM 24%、心疾患27%、肺疾患27%）、重症度は酸素投与が3884名(61%)、機械換気・ECMOが1007名(16%)だった
• 28日死亡率は、デキサメタゾン群が454/2104人(21.6%)で、プラセボ群1065/4321(24.6%)と比較し有意に少なかった (RR 0.83, 95%CI: 0.74-0.92, p<0.001)
• サブ解析では重症度が高いほどリスク減少率が顕著であった (機械換気orECMOではRR 0.65, 95%CI: 0.51-0.82, p<0.001、酸素投与者ではRR 0.80, 95%CI: 0.70-0.92, p=0.002)
• 酸素投与のない患者群でデキサメサゾンの死亡率改善効果は有意ではなかった(RR 1.22, 95%CI: 0.93-1.61, p=0.14)
• デキサメタゾン群はプラセボ群より入院期間が短く（中央値12日vs.13日）、28日以内の退院率が高く (RR 1.11, 95%CI: 1.04-1.19, p=0.002)、この効果は機械換気の患者で最も大きかった (p=0.002)
• ベースライン時に機械換気ではない患者が、機械換気に移行または死亡するリスクはデキサメタゾン群で有意に低く (RR 0.91, 95%CI: 0.82-1.00, p=0.049)、この効果はベースラインで酸素投与を受けている患者で有意に大きかった (p=0.008)
• デキサメサゾン群に特定の死因（COVID-19を除く感染症死を含む）の増加は観察されなかった

感想

Viral loadや炎症マーカーと相関しているかなど、予備的なデータも色々気になるところではありますが、Open-labelであることを除けば、Nも大きく信頼できるデータだと思います。

今後は酸素投与が必要になった段階で、レムデシビル＋デキサメサゾンというのが標準レジメンになりそうな気がします（併用が相殺的な影響を与えないかは不明ですが）

日本におけるCOVID-19のクラスター解析

日本のクラスター対策班の素晴らしい成果が、米国CDCのオープンジャーナルであるEIDに掲載されました。どれも非常に見応えのあるFigureで印象的です。本邦オリジナルのクラスター対策がWorld wideにも評価されることを願っています。

アウトブレイクの初期段階で日本の発信力が問題視されましたが、先日NEJMに載ったダイヤモンド・プリンセスの無症候者の短報など（N Engl J Med. 2020 Jun 12. Natural History of Asymptomatic SARS-CoV-2 Infection）、日本からも次々と素晴らしい論文が出始めていますね。

Emerg Infect Dis. 2020 Jun 10;26(9).

Clusters of Coronavirus Disease in Communities, Japan, January–April 2020.

https://wwwnc.cdc.gov/eid/article/26/9/20-2272_article

• 日本における3184例のCOVID-19の症例から「クラスター」を解析した
• クラスターの定義は、共通のイベントや会場で一次曝露が報告された、家庭内感染を除く5例以上の症例群
• 61のクラスターが確認され、その内訳は医療施設18(30%)、介護施設10(16%)、飲食店10(16%)、職場8(13%)、音楽イベント7(11%)、トレーニングジム5(8%)、冠婚葬祭2(3%)、飛行機内1(1%)だった
• クラスター発端者22名のほとんどが20〜30歳代で、感染伝播時は発症前または無症候性だった

偽痛風の罹患関節とエコー感度

CTで石灰化が見えないのにエコーで診断できた左股関節の偽痛風症例がありました。

股関節の偽痛風はレアだと思っていましたが、調べてみたら意外と多いようです。勉強になる論文だったので共有します。レントゲンとエコーは案外一致しないものなので注意が必要ですね。

Arthritis Care Res (Hoboken). 2019 Dec;71(12):1671-1677.

関節液でCPPD結晶を証明した偽痛風において、エコー、レントゲンの検査特性を比較(N=50)

罹患関節の分布

• Knee 47 (94.0%)
• Hip joint 14 (28.0%)
• Radiocarpal joint 6 (12.0%)
• Ankle 5 (10.0%)
• Shoulder 4 (8.0%)
• Elbow 2 (4.0%)

股関節におけるUSとXPの感度・特異度

• US　感度90% (95%CI: 78-97%)　特異度85% (95%CI: 70-94%)  
• XP　感度86% (95%CI: 73-94%)　特異度90% (95%CI: 76-97%)

Disease control (N=40) を含むXPとUSの石灰化検出の一致率

• US(+) XP(+) 32.8%
• US(+) XP(-) 12.2%
• US(-) XP(+) 10.0%
• US(-) XP(-) 45.0%

ANCAでみるEGPA神経障害の特徴

グローブ＆ストッキング分布の痺れを訴えたEGPA疑いの症例を経験しました。

EGPAの末梢神経障害は原則Mononeuritis multiplexであり、Polyneuropathyはないと理解していたのですが、MPO-ANCA陽性例では3.7％、陰性例では12.7%にPolyneuropathyを認めたという、名古屋大学神経内科の論文を発見しました（この論文の主要な論点はそこではないのですが）。

Neurology. 2020 Apr 21;94(16):e1726-e1737.

Differential Clinicopathologic Features of EGPA-associated Neuropathy With and Without ANCA.

Design

• 後ろ向き観察研究

対象

• 腓腹神経生検とANCA測定を行われた神経障害を伴うEGPA

方法

• MPO-ANCA陽性群と陰性群における臨床像、病理像を比較

結果

• 上肢の神経症状はMPO-ANCA陽性群で有意に多かった (44.4% vs 14.6%, p<0.01)
• CRPはMPO-ANCA陽性群で有意に高かった (6.5±5.6 vs. 4.1±4.6, p=0.018)
• CMAPはMPO-ANCA陽性群で有意に低下していたが (4.4±2.9mV vs. 6.4±4.0mV, p=0.031)、これは正中神経の軸索障害によるもので、他の神経については両群同様だった
• MPO-ANCA陽性群では神経上皮の血管炎が有意に多かったが (p<0.0001)、陰性群では血管内腔の好酸球数(p<0.01)と、これにより閉塞された血管(p<0.05)が有意に高頻度だった

結論

MPO-ANCA陽性EGPAは血管炎による虚血・炎症、MPO-ANCA陰性EGPAは好酸球による組織障害・血管閉塞が特徴と考えられます。

感想

いずれのサブタイプも好酸球を抑制するアプローチが有効だろうことには疑問の余地がないですが、血管炎に至っていないサブタイプであるANCA陰性EGPAでは、病理像からみても純粋に好酸球をdepleteするだけで良くなるのではないか、という気がしてきます。

すなわちメポリズマブ（±数日のステロイド）だけで寛解導入が可能で、Additionalな抗炎症・免疫抑制（ステロイド・IVCY・リツキシマブ）が省略できるのではないかと妄想しました。

ステロイド治療中の帯状疱疹二次予防としてのシングリックス接種について

下記のような症例を経験し、シングリックスについて調べました。

CQ.

2ヶ月前からPSL50mg＋TACで治療開始した間質性肺炎合併皮膚筋炎の80歳女性が、PSL20mgに減量した段階で汎発性帯状疱疹を発症した。

この患者に組み換え型帯状疱疹サブユニットワクチン（RZV）を接種すべきか？

また、接種する場合はどのタイミングが適切か？

僕は帯状疱疹が治ったらすぐ接種したらいいのではと、あまり根拠なく思ったのですが、

科内では帯状疱疹発症でVZVの免疫誘導が起きたことを考慮すると、

当分は（2,3年は）接種の必要はないのではないかという意見も出ていました。

以下、僕なりの考察です。

RZVによる二次予防の妥当性

RZVの治験を振り返ると、対象者は免疫抑制状態ではない50歳以上、70歳以上であり、水痘ワクチン未接種者の「一次予防」としてデザインされています。

免疫抑制状態ではない定義として、PSL<20mg/dayのステロイドは許容されていますが、実際ステロイド投与者がどれだけ治験に組み込まれたかは、supplementにも記載がありません。

N Engl J Med. 2015 May 28;372(22):2087-96. (ZOE-50)

N Engl J Med. 2016 Sep 15;375(11):1019-32. (ZOE-70)

ACIP推奨では帯状疱疹既往者に対するRZV（二次予防）は、急性期は避けるようにという文言はあるものの、接種を検討して良いとの記載です。適切な時期や推奨の根拠となる文献は示されていません。

PSL20mg以上や、その他の免疫抑制剤を使用中のRZVについてはデータがないため、今後議論されるべき事項とされています。

MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2018 Jan 26; 67(3): 103–108.

ちなみに帯状疱疹生ワクチンでは、二次予防目的でのACIP推奨は以下の記載です。

・帯状疱疹既往者のワクチン有効性・安全性は未検証

・既往者の発症リスクは未既往者と同レベルと見積もられるため、接種を推奨

MMWR Recomm Rep. 2008 Jun 6;57(RR-5):1-30

CDCのWeb siteには、「帯状疱疹生ワクチンの二次予防としての接種時期を急性期からどの程度空けたらよいかについては不明だが、接種する前に発疹が消えていることを確認する」と記載されています。

https://www.cdc.gov/vaccines/vpd/shingles/public/zostavax/index.html?CDC_AA_refVal=https%3A%2F%2Fwww.cdc.gov%2Fvaccines%2Fvpd-vac%2Fshingles%2Fvacc-need-know.htm

健常高齢者以外のRZVについても、HSCT、固形腫瘍化学療法、腎移植、いずれも主要RCTのアウトカムはすべて一次予防となっており、厳密な意味では未検証と考えて良さそうです。

 HSCT：Lancet. 2018 May 26;391(10135):2116-2127.

 HSCT：Lancet Infect Dis. 2019 Sep;19(9):988-1000.

 固形腫瘍：Cancer. 2019 Apr 15;125(8):1301-1312.

 腎移植：Clin Infect Dis. 2020 Jan 2;70(2):181-190.

Opne label One-armですが、RZVの二次予防を検証した論文を一つだけ見つけました。

Hum Vaccin Immunother. 2017 May 4;13(5):1051-1058.

表2を見ると、4年以内の帯状疱疹歴ではそれ以降の帯状疱疹歴と比較すると、ベースラインの中和抗体価は2倍程度ですが、ワクチン接種後は両群とも15倍以上に上昇しており、抗体価としては横並びになっています。

T細胞応答は不明ですが、帯状疱疹発症によって得られる中和抗体価よりも、RZVによって得られる免疫応答が極めて高いことが示唆される貴重なデータです

なお96名中6名(6.3%)に、接種後中央値178日で、9回の再発疑い例が発生しており、発症頻度がやや高く、ワクチン効果があまり得られていないように見えますが、帯状疱疹の診断はプロトコル上は主治医や患者の申告で良かったため（3例は自己申告）、Discussionではワクチン過小評価の可能性について触れられていました。

比較的強い免疫抑制治療下にRZVで免疫原性が得られるか

自己免疫疾患におけるRZV免疫原性の検証は、検索した範囲でめぼしい論文はありませんでしたが、腎移植後4～18ヶ月の安定して免疫抑制療法を受けている患者におけるRZVの免疫原性を評価したRCTがありました。中和抗体価、CD4-T細胞応答のいずれも十分なレベルに達しています。

殆どの患者にステロイド＋カルシニューリン阻害薬＋MMFが投与されていますが、ステロイド投与量については記載がありませんでした（恐らくPSL<10mgでしょう）。

除外基準に、1年以内の水痘・帯状疱疹の既往歴が含まれています。自己免疫疾患による腎移植者も除外されていました。

Clin Infect Dis. 2020 Jan 15; 70(2): 181–190.

帯状疱疹の再発率

帯状疱疹の再発率ICD-10コードを用いた韓国のデータベース研究で、登録された39441名の最初の帯状疱疹のうち、中央値4.4年の観察で12.0人/1000人年の再発エピソードが観察されており、割と再発率は高いようです。

自己免疫疾患ではHR 1.466 (95%CI: 1.252–1.715, p<0.001) とのことです。

J Korean Med Sci. 2019 Jan 14; 34(2): e1.

この研究では帯状疱疹の再発の定義を、発症から半年以降に限定しています。データベース研究は、投薬内容から治療が続いているのか再発かを判断するのが難しいため、6ヶ月以降で再発を判断するというデザインだったようです。

他の類似研究でも同様に半年以降に限定して再発率を見ているようでした。

J Infect Dis. 2012 Jul 15;206(2):190-6.

RZVの免疫期間（おまけ）

RZVの臨床試験初期段階でワクチン接種を受けた70名の解析で、9年目でも十分な免疫応答が維持されていたようで、数理モデルでは15年以上は維持されると予想されています。

Hum Vaccin Immunother. 2018;14(6):1370.

考察のまとめ

• 低用量の免疫抑制剤投与者の一次予防としてはRZV接種を推奨
• 中等量以上の免疫抑制剤投与者や、二次予防でのデータはない
• 腎移植RCTからは、免疫抑制剤投与下でも健常者と同レベルで効果が期待できそうに見える
• 4年以内に帯状疱疹歴があっても中和抗体価はRZV接種者ほど高くない
• 免疫抑制者では帯状疱疹の再発率はより高いが、半年以内の再発を検証したデータはない

結論

• 状況的には再発率が高いため、RZV接種はエビデンスがないものの積極的に検討すべきと考えます。
• 免疫原性は他疾患のデータから判断するに、高い蓋然性で担保されそうです。
• 中和抗体価は4年以内にRZV接種者以下のレベルに低下するため、4年以内には打ったほうが良さそうです。
• 半年以内まで早めて接種すべきかは、再発率上昇や中和抗体価のデータが不明瞭なので議論が分かれると思います。
• 個人的には免疫抑制剤が減量されて免疫原性が強まることも見越して、発症後半年の時点で打つのが良いのではないかと思いました。

COVID-19に対するレムデシビルのRCT（ACCT-1試験）

待ちに待った米国主導のレムデシビルRCTの結果です。

回復までの期間を4日縮めるという効果をどう解釈するのかがポイントでしょうね（回復率の改善は、回復が早まった効果による短期的なアウトカム改善に見える）。

このデータからは、酸素が始まったときが最も適切な開始時期で、それ以降は効果が期待しにくいという理解になりそうです。

N Engl J Med. May 22, 2020

Remdesivir for the Treatment of Covid-19 — Preliminary Report.

• Design: 国際共同多施設 double-blind RCT
• P: 入院が必要な成人COVID-19
• I: レムデシビル（day1: 200mg iv、day2-10: 100mg iv）
• C: プラセボ10日間　1:1割付
• O: 主要エンドポイントは回復（カテゴリー3以下）までの日数（層別Log-rank test）

※ カテゴリー

•  1=活動制限なし
•  2=活動制限があるが入院不要
•  3=酸素や医療ケアは不要だが入院が必要（感染管理のための入院）
•  4=酸素は不要だがCOVID-19に関連した活動制限による医療ケアが必要
•  5=酸素が必要
•  6=NIPPVや高流量の酸素が必要
•  7=機械的換気やECMOが必要
•  8=死亡

結果

• 1107人を登録、541人がレムデシビル群、522人がプラセボ群に割り付けられた
• 発症から登録までの日数の中央値は9日だった
• レムデシビル群、プラセボ群のベースライン重症度は、各々カテゴリ4が12.5%, 11.4%、カテゴリ5が41.0%, 38.1%、カテゴリ6が18.1%, 19.0%、カテゴリ7が23.1%, 28.2%
• レムデシビル群の回復までの日数は中央値11日で、プラセボ群の15日と比較して有意に短かった (RR 1.32, 95%CI: 1.12-1.55; P<0.001)
• カテゴリ5 (N=421) における回復率が1.47 (95%CI: 1.17-1.84) と最も大きかった
• カテゴリ7 (N=272) におけるの回復率は0.95 (95%CI: 0.64-1.42) だった
• レムデシビル群の14日時点の死亡率は7.1%で、プラセボ群の11.9%と比較して低い傾向 (HR 0.70, 95%CI: 0.47-1.04)
• 重篤な有害事象はレムデシビル群で28.8%、プラセボ群で33.0%、内訳は貧血、AKI、腎機能障害、高血糖、LFT上昇などだが、両群における発生率に大きな差はない

感想

COVID-19のエビデンスのある初の治療薬として確立したことは、疾患の認知からわずか半年という点も含め、素晴らしい成果を上げた歴史的臨床試験だと思います。

主にLimitationについて考察します。

まず解釈するに当たり極めて重要なCOIですが、資金提供がNIAID、NIHからあるようです。ギリアドからは薬剤提供のみとのことですが、社員がプロトコル開発と毎週のチームコールに参画しています。米国の威信をかけたプロジェクトであり、結果が発表されたタイミングも含めて、biasに少なからず注意して解釈する必要がありそうです。

αエラー5%、検出率80%として10%程度の改善率の検出に必要な症例数は、多めに見積もって両群350ずつくらいではないかと試算します。ごく小さな差を多めの症例数によって有意に検出した可能性はあるかもしれません。

死亡率は14日で比較されており、ほぼ肺を限局的に障害するCOVID-19の場合は、少し長めの日数で評価する必要があったと思います（Under estimateしたかもしれません）。

最も注目すべきアウトカムの一つである、機械的換気への移行率が抑えられたか、このデータからは読み取れないのは残念な点でした（Supplement S1を見ると一見差がありそうなんですが・・・）。

また1ヶ月程度の短期的な回復率を見ているだけなので（重傷者が回復する時期ではない）、線維化によるダメージなどに変化があるのか、3ヶ月後くらいの予後も気になりますね。

ACR痛風ガイドライン2020

ACRの痛風ガイドラインが改定されています。

以前ほど生活習慣の影響は強くないと考えて良さそうで、プリン体摂取もそれほどアウトカムに影響しないようです。体重と飲酒は弱くフレアと関連がありそうですが、基本は薬物療法であると解釈できそうです。

フェブキソスタットがアロプリノールと比較して、心血管死がわずかに増加するかもしれないという話題や、

N Engl J Med. 2018 Mar 29;378(13):1200-1210. 

Circulation. 2018 Sep 11;138(11):1116-1126.

ロサルタンの尿酸減少効果については知らなかったので、非常に勉強になりました。

Hypertension. 2011 Jul;58(1):2-7.

Arthritis Care Res (Hoboken). 2020 May 11.

2020 American College of Rheumatology Guideline for the Management of Gout.

尿酸降下治療の適応

• 1個以上の皮下痛風結節、痛風性X線変化、年2回以上の痛風発作では尿酸降下治療を強く推奨する
• 低頻度（年2回未満）の繰り返す痛風発作に対する尿酸降下治療を弱く推奨する
• 初回痛風発作では尿酸降下治療を一般に推奨しないが、CKD stage3以上、尿酸>9mg/dL、尿路結石を合併する場合は検討して良い
• 無症候性高尿酸血症に対する尿酸降下治療は推奨しない

尿酸降下治療の薬剤選択

• CKD stage3以上も含めて、1st line治療にはアロプリノールを強く推奨する
• CKD stage3以上ではプロベネシドよりアロプリノールかフェブキソスタットを強く推奨する
• Pegloticase（尿酸オキシダーゼ）は1st line治療として使用しないことを強く推奨する
• アロプリノールとフェブキソスタットは低用量から漸増することを強く推奨する
• プロベネシドは低用量から漸増することを弱く推奨する 
• 抗炎症薬（コルヒチン、NSAID、ステロイド）の予防的併用を強く推奨する（最低3～6ヶ月）

尿酸降下治療の開始時期

• 痛風発作中ではなく発作が軽快した後に尿酸降下治療を開始することを強く推奨する
• 尿酸値をガイドにして目標尿酸値を目指す "Treat to target” 戦略を強く推奨する
• 尿酸6mg/dL以下に維持することを強く推奨する
• T2T strategy最適化のため、患者教育やshared decision‐makingを含む非医師による尿酸降下治療の拡張プロトコルの提供を強く推奨する

尿酸降下治療の期間

• 無期限に継続することを弱く推奨する

アロプリノールに関する推奨

• 東南アジア民族（漢民族、韓国、タイ等）及びアフリカ系アメリカ人では、開始前にHLA–B*5801 alleleを検査することを弱く推奨する（HLA–B*5801はアロプリノール過敏症のリスク）
• 上記以外の民族にHLA–B*5801を検査しないことを弱く推奨する
• アロプリノールは100mg/day以下（CKDでは更に低用量）から開始することを強く推奨する
• アロプリノール脱感作は他の尿酸降下治療で代用できない場合に弱く推奨する

フェブキソスタットに関する推奨

• 心血管の新規イベントまたは既往患者では、他の推奨に反しない限り、可能な場合は他の尿酸降下治療への切り替えを弱く推奨する

尿酸排泄促進薬に関する推奨

• 投与前及び投与中に尿中尿酸の測定を行わないことを弱く推奨する（食事の影響を受けるため）
• 尿酸排泄促進薬投与中の尿のアルカリ化は行わないことを弱く推奨する（有用性の証拠なし）

いつ尿酸降下治療の変更を検討すべきか

• 最初のキサンチンオキシダーゼ阻害薬(XOI)を最大容量で投与しているにも関わらず、尿酸>6mg/dLが持続し、かつ皮下痛風結節や年2回以上の痛風発作が軽快しない場合には、尿酸排泄促進薬の追加ではなく別のXOIに切り替えることを弱く推奨する
• XOI、尿酸排泄促進薬、他の治療介入によっても目標の尿酸値に到達せず、かつ皮下痛風結節や年2回以上の痛風発作が改善しない場合に、Pegloticaseの使用を強く推奨する
• 皮下痛風結節がなく、年2回未満の痛風発作の場合は、尿酸値が目標に達しなくともPegloticaseは使用しないことを強く推奨する

痛風発作の管理

• IL-1阻害薬やACTHよりも、コルヒチン、NSAID、ステロイド（経口、関注、筋注）を1st line治療とすることを強く推奨する
• コルヒチンは有効性が同等で低リスクであることから、低用量での使用を強く推奨する
• 局所冷却を補助療法として弱く推奨する
• 上記の抗炎症治療が全て無効か忍容性がないか禁忌の場合、IL-1阻害薬の使用を弱く推奨する
• 内服不能の場合はIL-1阻害薬やACTHではなく、ステロイド静注・筋注・関注で治療することを強く推奨する

生活習慣の管理

• 疾患活動性に関わらず、アルコール、プリン体、高果糖コーンシロップを制限することを弱く推奨する
• 疾患活動性に関わらず、過体重の患者では減量プログラムを弱く推奨する
• ビタミンCサプリメントは推奨しない（有効性の証拠なし）

併用薬の管理

• ヒドロクロロチアジドを別の降圧薬に切り替えることを弱く推奨する
• 降圧薬としてロサルタンを優先的に選択することを弱く推奨する（尿酸の減少効果がある）
• 適切な適応で低用量アスピリンを内服している場合、（尿酸降下を期待しての）アスピリン中止を行わないことを弱く推奨する
• コレステロール降下薬を（尿酸降下を期待して）フェノフィブラートに変更または併用することは行わないことを弱く推奨する