腎代替療法下の抗菌薬投与量

腎代替療法下の薬物投与量は文献によって記載がバラバラなことが多く、いつもどれを採用してよいか悩みます（特にCHDFのバンコマイシン）。色々文献を読んでみた結果、血液浄化の設定から薬物クリアランスを推定する方法が参考になったので紹介します。

日本における血液浄化療法の設定について

よく使われる間欠血液透析(IHD)と持続血液濾過透析(CHDF)の、日本における一般的な設定は以下です。

• IHD: Qb 200mL/min, Qd 500mL/min
• CHDF:  Qb 100mL/min, Qd 7-10mL/min, Qf 5-8mL/min

CHDFの設定が見慣れない数値だと思いますが、実際の機械に表示されるQd, Qfの単位はmL/hになっている点に注意です。

話は少し横道にそれますが、よく急性期血液浄化のstudyで見かける"High volume"、"Low volume"などの浄化量の単位はmL/kg/hourのようですので、勘違いしないように注意です。体重60kgなら数値は同じになるので勘違いしやすいです。私も勘違いしていました。

腎代替療法のクリアランスの基本的な考え方

• IHDの場合、QdがQbより大きいため、クリアランスはQbに依存する
• CHDFの場合、 Qd, QfがQbと比較して極めて小さいため、クリアランスはQd, Qfに依存する
• IHDでは少分子量であるほど除去されやすい
• CHF(CHDFを含む)では中分子量物質(MW 500-20000)も除去されやすくなる
• アルブミン(MW 60000)と結合している物質は血液浄化での除去は期待できない

IHDにおけるクリアランス推定

IHDの場合、QdがQbより大きいため、クリアランスはほぼQbに依存します。

MW110で蛋白結合率0%であるクレアチニンのIHDにおけるクリアランスは、Qb 200mL/minで150mL/min程度になるようです。
IHDが1回4時間、週3回なので、Ccr 10.7mL/min相当と計算されます。
バンコマイシンはMW 1449、蛋白結合率34%ですので、5-10mL/min程度のクリアランスになると推定できます。

CHDFにおけるクリアランス推定

CHDFの場合、 Qd, QfがQbと比較して極めて小さいため、クリアランスはQd, Qfに依存します。

CHDFの場合は透析と限外濾過で除去される量からクリアランスが推定でき、流量が少ないためほぼQd+Qf（＝浄化量）に等しい値と考えて良いようです。
したがって一般的な設定だと、Ccrは12-14mL/min相当になります。

クリアランス推定と投与量設計のまとめ

上記のクリアランス推定を基本として、

• 自尿（残腎機能）があるとクリアランスは尿量分上がる。
• CHDFではIHDと比べて低効率長時間のため分布容積が大きくても除去されやすい。

などの要素を加えて、推定クリアランスを修正して投与設計すれば良いと思われます。
細かいことを述べましたが、結局ほとんどどの場合はクリアランス5-10ml/min相当になるので、めんどくさい人はそれで覚えても大体のケースでは大丈夫だと思います。



参考文献
1) 日本内科学会雑誌 第103巻 第 5 号
2) Jpn J Nephro1 Pharmacother 2014; 3(1): 3-19.
3) 白鷺病院ホームページ
http://www.shirasagi-hp.or.jp/goda/fmly/gate.html

納豆の骨折予防効果

閉経後女性は納豆を毎日食べると脆弱性骨折が減少する、とのことです。
ネタみたいな論文で申し訳ありませんが、面白かったのでご紹介します。

J Nutr. 2019 Dec 11.[Epub ahead of print] (PMID: 31825069)

• Design: 骨粗鬆症レジストリを用いた多施設前向きコホート研究。食事摂取調査票を用いて調査
• P: 45才以上の閉経後女性（N=1417）
• E&C:  納豆週1パック未満を基準として、週1～6パック群、週7パック以上群を比較
• O: Primary outcomeは脆弱性骨折。COX比例ハザードモデルを用いて解析

結果

• 17699人年の追跡調査期間（中央値15.2年）で、172の臨床骨折が発生
• 年齢とHip-BMDで調整したHRは、1～6パック群で0.72 (95%CI 0.52-0.98)、7パック以上群で0.51 (95%CI: 0.30-0.87) であった
• BMI、脆弱性骨折の既往、心筋梗塞・脳卒中の既往、糖尿病、現在の喫煙、アルコール摂取、豆腐や他の大豆製品の摂取頻度、カルシウム摂取で更に調整した場合のHRSは、 1～6パック群で 0.79 (95%CI: 0.56-1.10)、7パック以上群で 0.56(95%CI: 0.32-0.99) であった
• 豆腐や他の大豆製品の摂取頻度は脆弱性骨折リスクと関連しなかった

免疫チェックポイント阻害剤投与中の結核

免疫チェックポイント阻害剤（ICB）投与中の肺結核が話題になっています。
抗癌剤やirAEに対して免疫抑制剤を併用している例もありますが、ICBのみで発生することもあるようです。
知らないと鑑別に上げるのが難しいかもしれないので共有します。


J Immunother Cancer. 2019; 7: 239.

• PD-1 KOマウスは結核感染させるとT cell欠損マウスよりも早く死ぬ
• PD-1 KOマウスが結核を制御できない理由は、Th1の過剰応答とIFN-γの過剰産生に起因する
• 活動性結核ではPD-1/PD-L1の発現が健常対照と比較して著しく高く、マクロファージの食作用や細胞内殺傷活性は、in vitroでPD-1/PD-L1を遮断すると有意に増加した
• ICB投与中の肺結核の過去14例の報告では、ICB投与6ヶ月以内に発症した
• 14人中2人のみ、irAEの治療でステロイド、インフリキシマブを使用していた

雑感：
癌による免疫抑制→LTBI進行→ICB投与による免疫再構築症候群
というストーリーが考えられているようですが、結核菌自体がPD-1 axisを介して増殖している可能性があるようで大変興味深いです。

恐らく治療開始する前の段階で既にLTBIであることが予想されるため、今後はICB投与前にLTBIスクリーニングが求められるようになると予想されます。
今の所、国内のICBや固形癌ガイドライン、CDC、WHO、NCCNのガイドラインでも、LTBIスクリーニングの記載はないようです。

IDSA市中肺炎ガイドライン2019

少し前ですが、IDSA（米国感染症学会）の市中肺炎ガイドラインが改定されました。
内容を全部解説すると冗長になるので、重要な点だけサマライズしてご紹介します。


Am J Respir Crit Care Med. 2019 Oct 1;200(7):e45-e67.

• 喀痰グラム染色、血液培養、尿中肺炎球菌・レジオネラ抗原はルーチンで行わない
• 喀痰グラム染色と血液培養は、重症例、MRSA・緑膿菌が疑われる例で検討する
• プロカルシトニンを抗菌薬治療の判断に使用しない
• 軽症肺炎を外来で治療する場合はアモキシシリン単独でも良い
• 入院が必要な肺炎はβラクタム＋マクロライドで治療する
• 介護関連肺炎はそれほどMRSAや緑膿菌の関与が多くはないことがわかったため、ルーチンにはカバーしないことを推奨
• 誤嚥性肺炎で嫌気性菌をルーチンにカバーすることは不要
• 市中肺炎では重症であってもステロイドをルーチンに使用することは不要
• インフルエンザ陽性の肺炎では抗菌薬と抗ウィルス薬を併用することを推奨
• 肺炎の抗菌薬は臨床症状が改善するまで、最低5日以上投与する
• 胸部のフォローアップ画像検査はルーチンには行わない

雑感：
グラム染色不要、改善後のX線画像不要など、いかにもアメリカ的な内容で、日本のプラクティスとしては適用しかねるような記載もありますが、nallow spectrumが意識されている箇所も随所にあり、興味深い内容ではあります。
このガイドラインを利用するに当たって最も重要な点として、軽症肺炎の外来処方例にマクロライド単独レジメンの記載がありますが、日本の肺炎球菌のマクロライド耐性は50%を超えているため、マクロライド単独では肺炎を治療できないことに注意が必要です。

MDA5陽性CADM-IPに対するトファシチニブの臨床効果

MDA5陽性CADM-IPに対するトファシチニブの効果を検証したOne arm studyを読んでみました。短いLetterですが、とても興味深いです。

N Engl J Med. 2019 Jul 18;381(3):291-293.
デザイン：前向き介入 One arm、Histrycal controlと成績を比較
P: MDA5抗体陽性CADM-IP（除外基準：FVC<50%、Overlap、癌、感染症、LFT>2ULN）
E: トファシチニブ5mg 1日2回
C: トファシチニブ未投与Historical control
O: 6ヶ月後の全生存率
結果：
・トファシチニブ群18例、従来治療群32例を解析
・従来治療群でピルフェニドン使用率が高いことを除き、患者背景に大きな差はなかった
・トファシチニブ群は18/18（100％）、従来治療群は25/32（78％）が生存（p=0.04）

感想：
従来治療群の半分程度でシクロスポリンが使われているだけで、IVCYもほとんど併用されていないので、比較対象が京都大学などを始めとした一般的な日本のプラクティス（いわゆるIntensive regimen）とは大分異なっていることに注意が必要です。
LFTやFVCの除外基準により、重症例が組み込まれないデザインになっている点も、不自然に成績が良い理由の一つになっていると思います。

機序的な部分で考察すると、MDA5抗体陽性CADM-IPではType-I IFNが亢進しているようなので（Br J Dermatol. 2019 May;180(5):1090-1098.）、有用な選択肢になっていくのだとは思います。

SSc-ILDに対するニンテダニブ

少し古いですがSSc-ILDに対するニンテタニブ（オフェブ(R)）のRCTを読んでみました。
ハードエンドポイントの改善はなく、臨床効果も極めて僅かなので臨床インパクトは弱めですが、全く有効な薬剤がない強皮症の新規薬剤ということを考えると、大きな意味があります。
消化器症状と金銭面が許容できる早期患者では、基本薬として入れておいて良さそうな印象は持ちました。生存期間など今後の長期成績でまた変わるかもしれません。


N Engl J Med. 2019 Jun 27;380(26):2518-2528. (SENSCIS Trial)
デザイン: Double-blind RCT
P: レイノー以外の症状発症から7年以内の強皮症で、HRCTで肺の10%以上に線維化があり、かつ%FVC 40%以上で%DLco 30～89%の患者。PAHは除外された
I: ニンテダニブ150mg 1日2回経口投与
C: プラセボ対照（1:1ランダム化割付）
O: 52週後のFVC減少率。副次エンドポイントで52週後のmRSS、SGRQも評価
解析: ランダム係数回帰モデル

結果：
・576名がエントリー、約半数でMMFが併用されていた
・FVCはニンテタニブ群で-52.4ml、プラセボ群で-93.3ml (p=0.04)
・ΔmRSSはニンテタニブ群で-2.17、プラセボ群で-1.96で有意差なし
・ΔSGRQはニンテタニブ群で+0.81、プラセボ群で-0.88で有意差なし
・下痢がニンテダニブ群で75.7％、プラセボ群で31.6％に認められた

まとめ：
・ニンテタニブはSSc-ILDのFVC低下を有意に抑制する
・臨床症状を改善するほどの劇的な効果はなく、皮膚硬化も改善しない

新型コロナウィルス肺炎 (2019-nCoV) の臨床的特徴

話題になっている論文なのでご紹介します。

殆どが40～50代の健常人に発症している点が特筆すべき点です。
死亡率が高いように見えますが疾患の発見初期のコホートなので、重症例がピックアップされやすいバイアスがあることに注意が必要です。
1/27までの情報から計算すると死亡率は81/2863 (2.83%)であり、SARSの10%、MERSの37%と比較すると重症度は低めと見積もって良いと思われます（参考文献1-4）。


Lancet. 2020 Jan 24. [Epub ahead of print]
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)30185-9/fulltext

デザイン：前向き単施設観察研究

対象：

• Realtime-PCR・次世代シークエンスにより確認された2019-nCoV感染患者
  （2019-nCoVが疑われるすべての患者は、武漢の指定病院に入院しているとのこと）

結果：

• 41名の2019-nCoV感染が確定した患者を分析した
• 男性73％、基礎疾患あり32%（糖尿病20％、高血圧15％、心血管疾患15％）
• 年齢中央値は49歳 (IQR 41-58)で、華南シーフード市場の曝露歴は66％だった
• 発熱98％、咳76％、呼吸困難55％、筋痛・疲労44％、痰28％、頭痛8％、喀血5％、下痢3％
• 発症から呼吸困難出現までの中央値は8.0日(IQR 5-13)
• リンパ球減少を63%、胸部CTでの肺炎を100%に認めた
• 29%がARDS発症、32％がICU入室、15％が死亡
• ICU患者は血漿IL2、IL7、IL10、GSCF、IP10、MCP1、MIP1A、TNFαレベルが高かった

考察

• 発熱、乾性咳嗽が特徴で、SARS/MERSと異なり下痢はほとんどない（v.s. 20~25%）
• 2019-CoVでは炎症性のTh1サイトカインのレベルが重症度に関連しているが、抗炎症性Th2サイトカインのIL4、IL10も高く、この点はSARS-CoVと異なっている
• SARSに有効性が期待されている抗ウィルス療法であるロピナビル＋リトナビルの、2019-CoVに対するRCTが既に開始されている

参考文献

1. Lancet 2020 Jan 24. [Epub ahead of print]
   A novel coronavirus outbreak of global health concern.
   https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)30185-9/fulltext
2. WHO: Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV). Geneva: World Health Organization.
   http://www.who.int/emergencies/mers-cov/en/
3. WHO: Summary of probable SARS cases with onset of illness from 1 November 2002 to 31 July 2003. Geneva: World Health Organization.
   http://www.who.int/csr/sars/country/table2004_04_21/en/
4. Ann Intern Med. 2004; 141: 662-673